Μετά τον Καρτέσιο και την Αναγέννηση, η επιστήμη, περιλαμβανομένης και της ιατρικής, πήρε ένα πολύ συγκεκριμένο μονοπάτι στην αναλυτική αξιολόγηση του φυσικού κόσμου [1, 2]· ακολούθησε, δηλαδή, μια συγκεκριμένη προσέγγιση που μπορεί να χαρακτηριστεί ως «διαίρει και βασίλευε» και η οποία έχει τις ρίζες της στην παραδοχή ότι πολύπλοκα προβλήματα μπορούν να επιλυθούν αν διαιρεθούν σε μικρότερα, απλούστερα και έτσι πιο προσιτά μέρη. Επειδή οι διαδικασίες «ανάγονται» σε πιο στοιχειώδη μέρη, η προσέγγιση αυτή ονομάστηκε αναγωγισμός (reductionism), όντας το κυρίαρχο μοντέλο στις επιστήμες κατά τους τελευταίους δυο αιώνες. Ο αναγωγισμός έχει διεισδύσει στις ιατρικές επιστήμες και επηρεάζει τους τρόπους διάγνωσης, αντιμετώπισης και πρόληψης των νόσων. Έχει, πράγματι, συμβάλλει σε σημαντικότατες επιτυχίες στην σύγχρονη ιατρική, έχει όμως και περιορισμούς, γι’ αυτό και πρέπει να αναζητηθεί μια εναλλακτική ερμηνεία που να τον συμπληρώσει.

Χάρη στη συστημική βιολογία (systems biology), η εναλλακτική ερμηνεία που έχει ιδιαίτερα προσελκύσει τελευταίως το ενδιαφέρον είναι η συστημική θεώρηση (πίνακας 1), η οποία, αντί να διαιρεί ένα πολύπλοκο πρόβλημα στα συστατικά του στοιχεία, εκτιμά τα ολιστικά και συνθετικά χαρακτηριστικά του, χρησιμοποιώντας υπολογιστικά και μαθηματικά εργαλεία. Η συστημική θεώρηση έχει τις ρίζες της στην άποψη πως το δάσος δεν μπορεί να εξηγηθεί μελετώντας τα δέντρα ένα-ένα ξεχωριστά.

Για να εκτιμηθεί, όμως, πλήρως η συστημική θεώρηση πρέπει καταρχάς να αναγνωρίσουμε ότι η ιατρική επιστήμη είναι από τη φύση της αναγωγιστική και, αυτόχρονα, να αντιληφθούμε τους περιορισμούς της. Για το λόγο αυτό, στο πρώτο αυτό άρθρο θα εξετάσουμε τον αναγωγισμό που έχει κατακλύσει την ιατρική, επιδιώκοντας επίσης να επεξηγήσουμε πώς μπορεί η συστημική θεώρηση –όπως υποστηρίζεται από την συστημική βιολογία– να τον συμπληρώσει. Στο δεύτερο άρθρο σκοπεύουμε να παράσχουμε μια πιο πρακτική πρόταση για το πώς η συστημική θεώρηση μπορεί να επηρεάσει την κλινική ιατρική πράξη. Ευελπιστούμε ότι αυτές οι συζητήσεις μπορεί να προκαλέσουν περαιτέρω έρευνα σχετικά με τις πρακτικές συνέπειες των αρχών της συστημικής θεώρησης.

Η τρέχουσα ιατρική επιστήμη

Ενώ η εφαρμογή της κλινικής ιατρικής είναι προσανατολισμένη στο σύστημα, η επιστήμη της κλινικής ιατρικής είναι αναγωγιστική στα θεμέλια της. Αυτό γίνεται φανερό σε τέσσερις κυρίαρχες πρακτικές της: (1) εστιάζοντας σε έναν μοναδικό κυρίαρχο παράγοντα, (2) δίδοντας έμφαση στην ομοιόσταση, (3) με την τροποποίηση ανακριβούς κινδύνου και (4) με τις αθροιστικές θεραπείες.

• Εστιασμός σε έναν μοναδικό παράγοντα. Όταν το ανθρώπινο σώμα νοείται ως σύνολο μερών, η φυσική κλίση της ιατρικής είναι να απομονώσει τον μοναδικό παράγοντα που είναι ο πλέον υπεύθυνος για την παρατηρούμενη συμπεριφορά. Όπως ένας μηχανικός που επιδιορθώνει ένα χαλασμένο αυτοκίνητο εντοπίζοντας το ελαττωματικό κομμάτι, έτσι και οι κλινικοί γιατροί αντιμετωπίζουν τυπικά την ασθένεια ταυτοποιώντας την ανωμαλία που απομονώνουν. Η πρακτική αυτή υπονοεί τη βαθιά ριζωμένη αντίληψη πως κάθε ασθένεια έχει έναν δυνητικά μεμονωμένο στόχο για ιατρική αντιμετώπιση. Για την λοίμωξη στόχος είναι ο παθογόνος παράγοντας, για τον καρκίνο είναι ο όγκος και για την αιμορραγία του γαστρεντερικού συστήματος είναι το αιμορραγούν αγγείο ή το έλκος.

Ενώ η επιτυχία αυτής της προσέγγισης είναι αναμφισβήτητη, εντούτοις αφήνει μόνο λίγο χώρο για πληροφορίες σχετικά με το πλαίσιο. Ένας νεαρός ανοσοκατεσταλμένος άνδρας με πνευμονιοκοκκική πνευμονία συνήθως λαμβάνει την ίδια αγωγή με μια ηλικιωμένη κυρία που πάσχει από την ίδια λοίμωξη. Η ασθένεια και όχι το πρόσωπο που πάσχει προσελκύει το κύριο ενδιαφέρον. Τα σύγχρονα αναλυτικά εργαλεία μας απλώς δεν είναι σχεδιασμένα για να αντιμετωπίζουν πολύπλοκα ερωτήματα. Έτσι, ερωτήματα του τύπου «πώς οι συνήθειες του ύπνου, της διατροφής, της διαβίωσης, η συνοσηρότητα και οι στρεσογόνοι παράγοντες συμβάλουν συνολικά στην καρδιακή πάθηση ενός ατόμου», παραμένουν σε μεγάλο βαθμό αναπάντητα.

• Έμφαση στην ομοιόσταση. Για δεκαετίες η ομοιόσταση ήταν μια ζωτική καθοδηγητική αρχή στην ιατρική. Ο Claude Bernard το 1865 και αργότερα ο Walter B. Cannon έκαναν ευρέως γνωστή αυτή την αρχή, αναλύοντας την αξιοσημείωτη ικανότητα του ανθρώπινου σώματος να διατηρεί την σταθερότητά του, όταν αντιμετωπίζει στρεσογόνα γεγονότα [3]. Από τότε η ομοιόσταση έχει ενσωματωθεί στην κλινική πρακτική. Η ασθένεια ορίζεται ως αποτυχία του ομοιοστατικού μηχανισμού και, για τη θεραπεία της, οι γιατροί οφείλουν να υποκαταστήσουν τον ελαττωματικό μηχανισμό με τη διόρθωση των αποκλίσεων, επαναφέροντας τις παραμέτρους εντός του φυσιολογικού τους εύρους. Αυτή η διορθωτική θεραπευτική προσέγγιση είναι ακριβής για σειρά ιατρικών καταστάσεων, από τον υποθυρεοειδισμό και την υποκαλιαιμία έως τον σακχαρώδη διαβήτη.

Παρόλα αυτά, αυτή η ερμηνεία της ομοιόστασης προκαταλαμβάνεται από την αναγωγιστική σκοπιά κατά δυο τρόπους. Πρώτα-πρώτα, η έμφαση στη διόρθωση της αποκλίνουσας παραμέτρου (π.χ. χαμηλό κάλιο) αποκρύπτει την σημασία της ευρύτερης λειτουργίας των συστημάτων. Όμως, είτε κάποιοι εναλλακτικοί, λιγότερο διαισθητικοί στόχοι μπορεί να είναι περισσότερο αποτελεσματικοί, είτε μπορεί η ίδια η διόρθωση των αποκλινουσών παραμέτρων να είναι επιβλαβής για την λειτουργία του συστήματος. Υπάρχουν στοιχεία τα οποία μας υποδεικνύουν παρενέργειες από τη διόρθωση του ασβεστίου σε περιπτώσεις υπασβεστιαιμίας [4,5], όπως και τη ρύθμιση της αρτηριακής υπέρτασης σε αγγειακά εγκεφαλικά με υπέρταση [6]. Είναι στοιχεία που καταδεικνύουν τους περιορισμούς της ομοιοστατικής ερμηνείας ως παγκόσμιας αρχής. Κατά δεύτερο λόγο, ο αποκλειστικός εστιασμός στα φυσιολογικά όρια αποκρύπτει τη σημασία της δυναμικής ισορροπίας. Επειδή ο αναγωγισμός συχνά παραβλέπει τις δυναμικές διαντιδράσεις μεταξύ των μερών, το σύστημα συχνά γίνεται αντιληπτό ως σειρά στατικών συστατικών. Κατά συνέπεια, η έμφαση αποδίδεται στο στατικό στοιχείο σταθερότητα/φυσιολογικά όρια και όχι σε δυναμικά σταθερές καταστάσεις, όπως η κυμαινόμενη ή η χαοτική (φαινομενικά τυχαία, πλην όμως αιτιοκρατική) συμπεριφορά. Οι κιρκαδιανοί ρυθμοί [7] είναι ένα παράδειγμα κυμαινόμενης συμπεριφοράς και η πολύπλοκη διακύμανση του καρδιακού ρυθμού [8-10] είναι ένα παράδειγμα χαοτικής συμπεριφοράς. Η αποτυχία να συμπεριλάβουμε αυτές τις δυναμικές καταστάσεις στο ομοιοστατικό μοντέλο μπορεί να οδηγήσει σε θεραπείες που είναι αναποτελεσματικές ή ακόμα και επιβλαβείς.

• Τροποποίηση ανακριβούς κινδύνου. Μια και η ασθένεια δεν μπορεί να προβλεφθεί με ακρίβεια, οι επαγγελματίες υγείας πρέπει να ταυτοποιούν, αλλά και να τροποποιούν τους παράγοντες κινδύνου. Η συνήθης, μονοδιάστατη προσέγγιση [«ένας παράγοντας κινδύνου για μια ασθένεια»], που χρησιμοποιείται στην ιατρική επιδημιολογία, έχει συγκεκριμένους περιορισμούς. Παράδειγμα, η υπέρταση, γνωστός παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Οι οδηγίες συστήνουν φαρμακολογικές παρεμβάσεις και αλλαγές στον τρόπο ζωής για άτομα με συστολική πίεση πάνω από 140. Η στρατηγική αυτή υποστηρίζεται από τη μελέτη Framingham που κατέδειξε ότι άνδρες μεταξύ 35 και 64, με συστολική πίεση πάνω από140, είχαν διπλάσια πιθανότητα να αναπτύξουν καρδιαγγειακή νόσο σε σχέση με άνδρες που είχαν συστολική πίεση μικρότερη από 140 [11]. Παρόλα αυτά, και δεδομένου ότι 70% του αμερικάνικου πληθυσμού δεν πάσχει από υπέρταση, έως και 30% των ασθενών με καρδιαγγειακή νόσο είναι άτομα με κανονική αρτηριακή πίεση [11]. Όπως είναι κατανοητό, ένας μεγάλος αριθμός ατόμων με μικρή πιθανότητα κινδύνου μπορεί να δώσει περισσότερες περιπτώσεις ασθένειας παρά μια μικρή ομάδα ατόμων με μεγάλη πιθανότητα κινδύνου. Αυτή η παρατήρηση ονομάζεται το παράδοξο της πρόληψης (prevention paradox) [12].

Για να προλάβουμε αυτά τα καρδιακά συμβάματα το φυσικό επακόλουθο θα είναι να μειώνουμε τον ουδό της αρτηριακής πίεσης για θεραπεία. Κατά συνέπεια, η Κοινή Εθνική Επιτροπή για την Πρόληψη, Διάγνωση, Εκτίμηση και Θεραπεία της Υψηλής Αρτηριακής Πίεσης μείωσε τον αρχικό ουδό για την διαστολική πίεση από το 105 το 1977 στο 90 το 1980, στο 85 (υψηλά φυσιολογικό) το 1992 και στο 80 (προϋπέρταση) το 2003. Το κόστος μιας τέτοιας στρατηγικής είναι η αναίτια θεραπεία ατόμων που δεν θα ανέπτυσσαν καρδιαγγειακή νόσο έτσι και αλλιώς. Το πρόβλημα ξεκινάει από τους περιορισμούς που επιβάλει η θέση «ένας παράγοντας κινδύνου για μια ασθένεια» και την αδυναμία να αντιμετωπιστούν οι πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου και να συνυπολογιστεί η συνολική τους επίδραση. Αν είχε χρησιμοποιηθεί μια πολυπαραγοντική αναλυτική μέθοδος θα μπορούσαν να αναπτυχθούν πιο ακριβείς εκτιμήσεις για το κάθε άτομο ξεχωριστά.

• Αθροιστικές θεραπείες. Στον αναγωγισμό, πολλαπλά προβλήματα σε ένα σύστημα αντιμετωπίζονται συνήθως ξεχωριστά. Κάθε πρόβλημα διακρίνεται και αντιμετωπίζεται από μόνο του. Στην καρδιαγγειακή νόσο, για παράδειγμα, κάθε παράγοντας κινδύνου αντιμετωπίζεται ξεχωριστά, είτε είναι η υπερλιπιδαιμία είτε είναι η υπέρταση. Η στρατηγική επεκτείνεται, επίσης, σε περιπτώσεις συνοσηρότητας, όπως ο υποθυρεοειδισμός, ο σακχαρώδης διαβήτης και η στεφανιαία νόσος. Κάθε νόσος θεραπεύεται ξεχωριστά ως εάν η αντιμετώπιση της μιας διαταραχής (π.χ. η στεφανιαία νόσος) να έχει ελάχιστη επίδραση στην αντιμετώπιση της άλλης (π.χ. ο υποθυρεοειδισμός). Η προσέγγιση αυτή εφαρμόζεται στην πράξη, αλλά αγνοεί την πολύπλοκη διαπλοκή μεταξύ της ασθένειας και των θεραπειών. Η παραδοχή είναι πως το αποτέλεσμα των θεραπειών είναι περισσότερο αθροιστικό παρά μη γραμμικό.

Περιορισμοί της τρέχουσας ιατρικής επιστήμης

Η θεωρία που υπολανθάνει στην ιατρική πρακτική, από τη διάγνωση στην θεραπεία και την πρόληψη, βασίζεται στην παραδοχή ότι η πληροφορία για τα ξεχωριστά μέρη είναι αρκετή για να εξηγήσει το όλον. Υπάρχουν όμως περιστάσεις όπου η πολύπλοκη διαντίδραση μεταξύ των μερών εκφράζεται με μια συμπεριφορά που δεν μπορεί να προβλεφθεί μόνο από την εξέταση των μερών. Η αποτυχία να ερμηνεύσουμε τις περιστάσεις αυτές είναι ο κοινός παρονομαστής για την εξήγηση της ανεπάρκειας των πρακτικών που προαναφέραμε.

Οπότε, πώς θα έπρεπε να αντιμετωπίζονται οι πολύπλοκες αυτές καταστάσεις; Υπάρχει κάποια τυπική μέθοδος που να μπορεί να εξηγήσει πώς τα μέρη δημιουργούν το όλον; Πώς αλλάζουμε την θεώρησή μας από τα μέρη στο σύστημα; Οι απαντήσεις σε αυτά τα ερωτήματα μπορεί να προέλθουν από τον σχετικά νέο κλάδο της επιστήμης που ονομάζεται συστημική βιολογία [13-16], η οποία επινοήθηκε για να αντιμετωπίσει την μοριακή πολυπλοκότητα των βιολογικών συστημάτων. Σημαντική ώθηση για την δημιουργία της δόθηκε με το πρόγραμμα χαρτογράφησης του ανθρωπίνου γονιδιώματος.

Πρόγραμμα για την χαρτογράφηση του ανθρωπίνου γονιδιώματος

Η ολοκλήρωση του προγράμματος για τη χαρτογράφηση του ανθρωπίνου γονιδιώματος το 2003 σε συνδυασμό με την ανάπτυξη τεχνολογιών υψηλού ρυθμού παραγωγής δεδομένων, όπως τα DNA τσιπς, οδήγησε τους επιστήμονες να έρθουν αντιμέτωποι με μια πρόκληση στην οποία δεν μπορούσαν να αφοσιωθούν πιο πριν. Πώς, δηλαδή, τα γονίδια διαντιδρούν ώστε να δημιουργήσουν συλλογικά μια συμπεριφορά που έχει να κάνει με όλο το σύστημα;

Το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει 30.000 με 35.000 γονίδια [17]. Αν και ο αριθμός αυτός των γονιδίων είναι μόνο πέντε φορές πολλαπλάσιος των γονιδίων ενός μονοκύτταρου ευκαρυωτικού οργανισμού (για παράδειγμα 6.000 γονίδια στον Saccharomyces cerevisiae) [18], το ανθρώπινο γονιδίωμα κωδικοποιεί για περίπου 100 τρισεκατομμύρια κύτταρα στο ανθρώπινο σώμα [19]. Ο πλούτος των πληροφοριών δεν προέρχεται μόνο από τα ίδια τα γονίδια, αλλά από την διαντίδραση μεταξύ των γονιδίων, όπως και μεταξύ των προϊόντων τους. Τα γονίδια κωδικοποιούν το mRNA, το mRNA κωδικοποιεί πρωτεΐνες και οι πρωτεΐνες δρουν ως καταλύτες ή δεύτεροι αγγελιοφόροι μεταξύ άλλων διαφορετικών λειτουργιών. Μεταξύ κάθε ιεραρχικού επιπέδου γίνονται τροποποιήσεις (π.χ. το εναλλακτικό μάτισμα – alternative splicing¹), αλλά και σε κάθε ιεραρχικό επίπεδο (π.χ. μεταγραφή) χιλιάδες μορίων διαντιδρούν με άλλα μόρια για τη δημιουργία ενός πολύπλοκου ρυθμιστικού δικτύου.

Αυτό που καθίσταται φανερό από τη μοριακή ανάλυση είναι ότι ο φαινότυπος αναδύεται μέσα από τη συλλογική δράση πολλών μεμονωμένων μορίων [20]. Έτσι, η προηγούμενη αντίληψη πως μια μοναδική γενετική μετάλλαξη είναι υπεύθυνη για τις περισσότερες φαινοτυπικές διαταραχές είναι απλουστευτική. Πολύπλοκες ασθένειες όπως ο καρκίνος, το άσθμα ή η αθηροσκλήρωση δεν μπορούν να εξηγηθούν γενικά, από μια μοναδική γενετική μετάλλαξη.

Συστημική Βιολογία: Μια εισαγωγή

Η ανάγκη να εξηγηθούν οι πολύπλοκες γενετικές διαντιδράσεις οδήγησε ορισμένους ερευνητές να αλλάξουν την προοπτική τους από το επίπεδο των συστατικών στο επίπεδο του συστήματος. Αυτή η νέα προσέγγιση ενσωματώνει την τεχνική γνώση που αποκτήθηκε από τη μηχανική των συστημάτων που ξεκίνησε με την «κυβερνητική» του Norbert Weiner το 1948 και την «γενική θεωρία των συστημάτων» του Ludwig von Bertalanffy το 1969 [21, 22]. Τα αναπτυσσόμενα πεδία της θεωρίας του χάους, της μη γραμμικής δυναμικής και της επιστήμης των πολύπλοκων συστημάτων, μαζί με την υπολογιστική επιστήμη, τα μαθηματικά και την φυσική έχουν, επίσης, συμβάλει στο αναλυτικό-θεωρητικό οπλοστάσιο που χρησιμοποιούν οι συστημικοί αναλυτές.

Η πρόθεση να εφαρμοστούν οι θεωρίες αυτές στα βιολογικά συστήματα (που ονομάζεται συστημική βιολογία) σχετίζεται με την κατανόηση της ανάδυσης των ιδιοτήτων από τη μη γραμμική διαντίδραση πολλαπλών συστατικών (πίνακας 2). Πώς αναδύεται η συνείδηση από την διαντίδραση μεταξύ των νευρώνων; Πώς φυσιολογικές κυτταρικές λειτουργίες, όπως η κυτταρική διαίρεση, ενεργοποίηση, διαφοροποίηση και απόπτωση, αναδύονται από την διαντίδραση των γονιδίων; Τα ερωτήματα αυτά υπογραμμίζουν την δυσκολία της κατανόησης πολύπλοκων βιολογικών συστημάτων· τη στιγμή που ο φακός κατευθύνεται στα στοιχεία ενός βιολογικού συστήματος, η συμπεριφορά και οι ιδιότητες του όλου συστήματος καθίστανται ασαφείς. Για να ειπωθεί απλά, βλέπουμε το δέντρο και χάνουμε το δάσος.

Η συστημική βιολογία είναι προσέγγιση που ολοκληρώνει, προσέγγιση που συνδυάζει θεωρητική μοντελοποίηση και άμεσο πειραματισμό. Τα θεωρητικά μοντέλα παρέχουν νέες απόψεις σε πειραματικές παρατηρήσεις και τα πειράματα μπορούν να παράξουν τα στοιχεία που απαιτούνται για τη δημιουργία των μοντέλων ή μπορούν να επιβεβαιώσουν και να καταρρίψουν θεωρητικά μοντέλα. Με αυτή την ολοκληρωμένη προσέγγιση καθίσταται προφανές ότι κανένας τομέας από μόνος του δεν μπορεί να περιγράψει ιδανικά τη συστημική βιολογία. Επιστήμονες από τη μοριακή βιολογία, την επιστήμη της πληροφορικής, της στατιστικής, της χημείας και των μαθηματικών χρειάζεται να συνεργαστούν για να εξηγήσουν πώς το βιολογικό όλον υλοποιείται [23].

Το πεδίο της συστημικής βιολογίας, αν και νεαρό, έχει γίνει δεκτό με αρκετό ενθουσιασμό. Πολλοί πιστεύουν ότι, χωρίς κατανόηση στο επίπεδο των συστημάτων, τα πλεονεκτήματα των γενετικών πληροφοριών δεν μπορούν να αξιοποιηθούν πλήρως. Η σημασία αυτής της κατανόησης αντανακλάται στις επενδύσεις που πραγματοποιούν, κατά τα τελευταία λίγα μόνο χρόνια, μείζονα ακαδημαϊκά και βιομηχανικά κέντρα [24].

Σημασία του πλαισίου, του χώρου και του χρόνου

Πώς γίνεται η κατανόηση σε συστημικό επίπεδο; Η απάντηση βρίσκεται στη δυναμική και μεταβαλλόμενη φύση των βιολογικών δικτύων. Παρά τη στατική αναπαράσταση πολλών κυκλωμάτων, τόσο οι μοριακές συγκεντρώσεις όσο και η ενζυμική δραστηριότητα μεταβάλλονται συνεχώς ως αποτέλεσμα της επίδρασης άλλων βιολογικών υποστρωμάτων. Το δίκτυο είναι ένας διαντιδραστικός και δυναμικός ιστός όπου οι ιδιότητες ενός μορίου εξαρτώνται από τις σχέσεις του με άλλα μόρια και τη δραστηριότητα αυτών των άλλων μορίων εντός του δικτύου. Έτσι, η συμπεριφορά του συστήματος προκύπτει από την ενεργό διαντίδραση των βιολογικών συστατικών του. Για την ανάδειξη της συμπεριφοράς στο πλαίσιο του συστήματος τρεις παράγοντες πρέπει να ληφθούν υπ’ όψιν: (1) το πλαίσιο, που αξιολογεί την συμπερίληψη όλων των συστατικών που συμμετέχουν σε μια διαδικασία, (2) ο χρόνος, που εκτιμά τα μεταβαλλόμενα χαρακτηριστικά κάθε συστατικού και (3) ο χώρος, που αφορά τις τοπογραφικές σχέσεις μεταξύ των συστατικών. Το πλαίσιο 1 και το σχέδιο 1 περιλαμβάνουν ένα παράδειγμα για το πώς οι συστημικές μέθοδοι –που ενσωματώνουν πλαίσιο, χρόνο και χώρο– επέτρεψαν στους ερευνητές να παράγουν μια μηχανιστική εξήγηση για την χημειοταξία της Escherichia coli.

Οι τρεις παράγοντες [του πλαισίου, του χρόνου και του χώρου] διαδραματίζουν ζωτικό ρόλο στην συστημική επιστήμη. Οι συστημικοί βιολόγοι, συνεπώς, χρησιμοποιούν εργαλεία όπως διαφορικές εξισώσεις, υπολογιστικά μοντέλα και τεχνολογίες υψηλού ρυθμού παραγωγής δεδομένων για να ενσωματώσουν ένα ή περισσότερους από αυτούς τους παράγοντες ώστε να αντιμετωπίσουν τα ερωτήματα που θέτει η έρευνα. Η προσέγγιση αυτή διαφέρει από τις παραδοσιακές ιατρικές μεθόδους, όπου ο κύριος εστιασμός είναι η επεξεργασία της άμεσης ιδιότητας ενός συστατικού που συμμετέχει στην διαδικασία της νόσου. Σε πολλά ιατρικά μοντέλα, η διαδικασία της εξαγωγής πληροφοριών, όπως η καταγραφή των επιπέδων γλυκόζης ή της αρτηριακής πίεσης, μπορεί να οδηγήσει στην απώλεια πληροφοριών σχετικά με χρόνο, χώρο ή περιεχόμενο. Οι συστημικοί βιολόγοι υποστηρίζουν πως η απώλεια τέτοιων πληροφοριών αποτελεί απώλεια σημαντικών πληροφοριών που θα μπορούσαν να συμβάλουν στην καλύτερη κατανόηση της συστηματικής και δυναμικής συμπεριφοράς του ανθρώπινου σώματος.

Έννοιες της συστημικής βιολογίας

Διάφορες έννοιες έχουν προκύψει στην συστημική βιολογία για να περιγράψουν ιδιότητες που προκύπτουν στο επίπεδο του συστήματος. Κύρια έννοια είναι η ευρωστία, οριζόμενη ως η ικανότητα της διατήρησης σταθερής λειτουργικότητας παρά τις διάφορες αναταράξεις [25,26]. Τα φυσικά συστήματα, ειδικά, καταδεικνύουν μια παράδοξη ροπή για ευρωστία που, όπως πολλοί υποστηρίζουν, είναι απαραίτητη για την επιβίωση και ανάπτυξη των φυσικών συστημάτων [27]. Η ευρωστία διατηρείται με πέντε περιγραφόμενους μηχανισμούς: ανάδραση, δομική σταθερότητα, πλεονασμό, αρθρωτή δομή (modularity) και η προσαρμογή (βλέπε πλαίσιο 2) [13, 28]. Τα βιολογικά συστήματα σε όλα τους τα επίπεδα, από τα κύτταρα έως και τους οργανισμούς, στηρίζονται σε συνδυασμό τέτοιων μηχανισμών για να διατηρούν εμφανή σταθερότητα. Το ανθρώπινο σώμα δεν αποτελεί εξαίρεση.

Η σταθερότητα, όπως εννοείται στη συστημική βιολογία, είναι διαφορετική από τη σταθερότητα όπως εννοείται στην κλινική ιατρική. Οι επαγγελματίες της ιατρικής αντιλαμβάνονται συχνά τη σταθερότητα ως αδιακύμαντη κατάσταση, όπου οι τιμές παραμένουν εντός ενός ορισμένου, περιορισμένου εύρους. Η σταθερότητα στη συστημική βιολογία γίνεται αντιληπτή δυναμικά και είναι η συμπεριφορά του συστήματος παρά η κατάστασή του που παραμένει σταθερή. Αυτή η δυναμική σταθερότητα μπορεί να λάβει πολλές μορφές, περιλαμβανομένης της ομοιόστασης, τη διπλοσταθερή (με δύο σταθερές καταστάσεις), την κυμαινόμενη και τη χαοτική [29]. Οι φυσιολογικές βιολογικές λειτουργίες μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε μια από αυτές τις δυναμικές συμπεριφορές: για παράδειγμα, η κατάσταση λύσης-lysogeny [στη μοριακή γενετική] ως διφασική, ο κιρκάδιος ρυθμός ως κυμαινόμενος, ή ο καρδιακός ρυθμός ως χαοτικός. Αυτή η διευρυμένη προοπτική της σταθερότητας είναι πιο εκτεταμένη από την κοινώς αποδεκτή της ομοιόστασης και μπορεί τελικά να επηρεάσει τον τρόπο με τον οποίο ρυθμίζονται οι θεραπείες.

Μαθήματα από την βιολογία των συστημάτων
Η θεμελιώδης διαφορά μεταξύ κλινικής ιατρικής και συστημικής βιολογίας προέρχεται, σε μεγάλο βαθμό, από τις διαφορετικές αντιλήψεις που υιοθετεί κάθε μια τους. Η μια εστιάζει στα μέρη, η άλλη στα συστήματα. Κατά συνέπεια, οι παράγοντες του χρόνου, του χώρου και του πλαισίου, που κρίνονται ζωτικοί για την κατανόηση στο επίπεδο των συστημάτων, δεν έχουν την ίδια σημασία για την ιατρική. Επιπλέον, έννοιες της συστημικής προσέγγισης, όπως η ευρωστία, η σταθερότητα και η διακύμανση, δεν έχουν τις αντίστοιχές τους στην ιατρική καθομιλουμένη. Η ενσωμάτωση τέτοιων εννοιών στην ιατρική μπορεί να βοηθήσει στην αντιμετώπιση ορισμένων περιορισμών και να ενισχύσει σημαντικά το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Το δεύτερο άρθρο σε αυτή τη σειρά θα διερευνήσει πώς η συστημική ιατρική μπορεί να υλοποιηθεί στην πράξη.

Πλαίσιο 1. Η χημειοταξία ως παράδειγμα εφαρμογής της συστημικής βιολογίας

Η χημειοταξία της E. Coli είναι ένα παράδειγμα της εφαρμογής της συστημικής βιολογίας (βλέπε Σχήμα 1). Η χημειοταξία ορίζεται ως η κατευθυνόμενη κίνηση ενός κυττάρου προς αυξανόμενες (ή μειούμενες) συγκεντρώσεις μιας συγκεκριμένης χημικής ουσίας. Η E. Coli έχει παρατηρηθεί πως μετακινείται προς περιοχές υψηλής συγκέντρωσης ασπαρτάσης με πολλά «τρεξίματα» και «τούμπες». Τα «τρεξίματα» είναι γραμμικές πορείες του βακτηρίου, ενώ οι «τούμπες» είναι τυχαίες περιστροφές του, που το επαναπροσανατολίζουν. Όταν το βακτήριο φτάνει σε περιοχές υψηλής συγκέντρωσης ασπαρτάσης ο χρόνος που, αναλογικά, δαπανά σε «τρεξίματα» είναι μεγαλύτερος σε σχέση με τις «τούμπες», κάτι που θα μπορούσε να έχει την λογική πως βρίσκεται στο σωστό δρόμο και πρέπει να συνεχίσει στην ίδια κατεύθυνση. Όταν η E. Coli αποτύχει να βρεθεί σε περιοχή υψηλής συγκέντρωσης ασπαρτάσης, εμφανίζει προσαρμογή και επιστρέφει στη βασική δραστηριότητα με «τρεξίματα» και «τούμπες». Αυτό διασφαλίζει πως δεν κατευθύνεται συνεχώς προς τη λάθος κατεύθυνση.

Οι συμβατικές ιατρικές μέθοδοι έχουν καταφέρει εδώ και μια δεκαετία να αναγνωρίσουν τα ένζυμα και τα μόρια που εμπλέκονται στην χημειοτακτική αυτή κίνηση. Παρόλα αυτά, λίγα είναι γνωστά για το πώς οι διαντιδράσεις σε αυτή την κίνηση μεταφράζονται στην γνωστή χημειοτακτική συμπεριφορά, δηλαδή στην ικανότητα της E. Coli να προσαρμόζεται σε μεγάλο εύρος συγκεντρώσεων ασπαρτάσης. Ο Spiro και οι συνεργάτες του [31] χρησιμοποίησαν, το 1997, συστημικές μεθόδους για να έχουν μια μηχανιστική εξήγηση. Τοποθέτησαν τα εμπλεκόμενα ένζυμα σε μαθηματική εξίσωση (πλαίσιο), αξιολόγησαν τη σχέση μεταξύ των ενζύμων (χώρος) και ανέλυσαν τις δραστηριότητες κάθε ενζύμου με την χρήση υπολογιστικών εργαλείων (χρόνος). Αυξημένες χρονικές εντοπίσεις ασπαρτάσης οδηγούσαν σε μειωμένο ρυθμό αυτοφωσφορυλίωσης του υποδοχέα της ασπαρτάσης. Το γεγονός αυτό μείωνε το ρυθμό των που είχαν οι «τούμπες» και αύξανε το χρόνο «τρεξίματος». Όταν δεν υπήρχε αυξημένος εντοπισμός ασπαρτάσης, γινόταν μεθυλίωση του υποδοχέα της ασπαρτάσης, κάτι το οποίο αύξανε το ρυθμό αυτοφωσφορυλίωσης και οδηγούσε την E. Coli να επιστρέψει στην δραστηριότητα προ του ερεθίσματος (προσαρμογή). Το σημαντικό είναι πως αυτή η προσαρμοστική συμπεριφορά συνέβαινε σε διάφορες συγκεντρώσεις της ασπαρτάσης, εξηγώντας πως η E. Coli δεν βρίσκεται συνεχώς σε διεγερμένη κατάσταση, ακόμα και όταν βρίσκεται σε περιβάλλοντα με υψηλή συγκέντρωση ασπαρτάσης.

Παρόμοιες εννοιολογικές πρόοδοι έχουν επιτευχθεί με τη χρήση συστημικών μεθόδων σε άλλα βιολογικά φαινόμενα, όπως στη λύση–lysogeny των βακτηριοφάγων [32], τις βιολογικές διακυμάνσεις [33,34], τους κιρκάδιους ρυθμούς [35, 36] και την ανάπτυξη της Drosophila. Σε αυτές τις καταστάσεις, η ενσωμάτωση του πλαισίου, του χρόνου και του χώρου στην εξίσωση παρείχε πληροφόρηση που δεν θα μπορούσε να ληφθεί μόνο από τις δομικές πληροφορίες.

Πλαίσιο 2

Ανάδραση: Εξυπηρετεί τη διόρθωση αποκλίσεων και επαναφέρει το σύστημα στη φυσική του συμπεριφορά.

Δομική σταθερότητα: Εξηγεί τη σταθερότητα που αναδύεται από την ίδια τη φύση της δομής του δικτύου. Για παράδειγμα, το World Wide Web έχει επιδείξει αντίσταση σε τυχαίες επιθέσεις σε δικτυακούς τόπους του, λόγω της οργάνωσής του [30].

Πλεονασμός: Επιτρέπει λειτουργικά ισοδύναμες μονάδες να υποκαθιστούν η μια την άλλη σε περίπτωση αποτυχίας.

Λειτουργική τμηματοποίηση: Προλαμβάνει την ενίσχυση μιας διαταραχής με τον επιμερισμό λειτουργιών ή δομών σε υπομονάδες ή λειτουργικά τμήματα.

Προσαρμογή: Προάγει την επιβίωση και τη λειτουργικότητα σε ποικιλία περιβαλλοντικών καταστάσεων.