Κατά μέσον όρο, μόνο το 5% των ασθενών που αυτοκτονούν χρησιμοποιούν το αντικαταθλιπτικό φάρμακο που τους έχει συνταγογραφηθεί για να αυτοκτονήσουν. Η χαμηλή συνταγογράφηση αντικαταθλιπτικών και η αποτυχία της αντικαταθλιπτικής θεραπείας φαίνεται να είναι σημαντικότερη από πρακτικής απόψεως από την τοξικότητα των μεμονωμένων ουσιών. Συνεπώς, η συνταγογράφηση λιγότερο τοξικών παραγόντων, δεν σημαίνει και υψηλότερο πλεονέκτημα, ειδικότερα εάν είναι λιγότερο αποτελεσματικοί. Ορισμένα αντικαταθλιπτικά, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI), ενδέχεται να ενισχύσουν την αυτοκτονική συμπεριφορά κινητοποιώντας τους καταθλιπτικούς ασθενείς ώστε να ακολουθούν υφιστάμενους αυτοκτονικούς ιδεασμούς ή προκαλώντας ακαθισία, με τις σχετικές αυτοκαταστροφικές τάσεις. Για τους ασθενείς που εκφράζουν οξείες αυτοκτονικές τάσεις, συνιστάται η χρήση αντικαταθλιπτικών υψηλότερης καταστολής. Οι κλινικές δοκιμές δεν κατόρθωσαν να επιβεβαιώσουν ότι οι SSRIs υπερέχουν έναντι των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών στη βάση της μείωσης του αριθμού των αποπειρών αυτοκτονίας. Υπάρχουν αποδείξεις από μεγάλες διεθνείς πηγές δεδομένων και μια μεγάλη, ελεγχόμενη πολυκεντρική δοκιμή, ότι η προφυλακτική αγωγή με λίθιο περιορίζει τον κίνδυνο αυτοκτονίας και τη συνολική θνησιμότητα στις συναισθηματικές διαταραχές. Δεν καταδείχθηκε οριστικά αποτέλεσμα αποτροπής των αυτοκτονιών για τα αντικαταθλιπτικά ή τους σταθεροποιητές της διάθεσης χωρίς λίθιο.

Λόγω της ανάπτυξης πολλών νέων αντικαταθλιπτικών παραγόντων τα τελευταία χρόνια, τα διαφορικά πλεονεκτήματα τέτοιου είδους ουσιών για τη θεραπεία των συναισθηματικών διαταραχών έχουν προσελκύσει υψηλό ενδιαφέρον –ιατρικό και εμπορικό– και έχουν καταλήξει σε, συχνά ιδιαίτερα ένθερμες, συζητήσεις και αντικρουόμενες δημοσιεύσεις. Η κατάθλιψη χαρακτηρίζεται από την επαναληπτική της φύση και την υψηλή της θνησιμότητα, συνήθως λόγω του κινδύνου αυτοκτονιών που είναι 50-100 φορές υψηλότερος. Συνεπώς, ένα από τα σημαντικότερα πρακτικά θέματα που εγείρονται είναι η πιθανή επιρροή –θετική και αρνητική– που έχουν τα αντικαταθλιπτικά και οι σταθεροποιητές της διάθεσης στις τάσεις προς αυτοκτονία. Τα πέντε σημαντικότερα ερωτήματα που εγείρονται σε αυτό το πλαίσιο είναι τα ακόλουθα:

1. Αυξάνουν τα αντικαταθλιπτικά τον κίνδυνο αυτοκτονίας;
2. Μειώνουν τα αντικαταθλιπτικά τον κίνδυνο αυτοκτονίας;
3. Διαφέρουν οι διάφορες ουσίες αναφορικά με την αύξηση ή τη μείωση του κινδύνου αυτοκτονίας;
4. Μειώνει το λίθιο τον κίνδυνο αυτοκτονίας;

Η εγκυρότητα των εμπειρικών δεδομένων που μας επιτρέπουν να διαμορφώσουμε κάποιες απαντήσεις σε αυτά τα ερωτήματα διαφέρει σημαντικά.

Ποια είναι η επίδραση της φαρμακευτικής δηλήτηρίασης με διάφορα αντικαταθλιπτικά;

Γίνονται συνεχείς συζητήσεις, ιδιαίτερα στο Ηνωμένο Βασίλειο, αναφορικά με τους ισχυρισμούς σχετικά με την ανάγκη συνταγογράφησης κυρίως των νεότερων, λιγότερο τοξικών αντικαταθλιπτικών ουσιών, προκειμένου να αποτραπούν ενδεχόμενες θανατηφόρες φαρμακευτικές δηλητηριάσεις (1,2). Στην πραγματικότητα, κατά την αξιολόγηση των περιστατικών θανάτων που προκλήθηκαν από υπερβολική δόση αντικαταθλιπτικών, οι παλαιότερες τρικυκλικές ουσίες, όπως η δεσιπραμίνη, εμφανίζονται ιδιαίτερα συχνά, οπότε προκύπτει υψηλότερος δείκτης θανατηφόρου τοξικότητας (3). Έτσι, μια επιδημιολογική μελέτη από το Ηνωμένο Βασίλειο κατέδειξε ότι ο αριθμός των θανάτων ανά εκατομμύριο συνταγογραφήσεων ορισμένων παλαιότερων τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών ήταν ιδιαίτερα υψηλός, σε σύγκριση με τους νεότερους, λιγότερο τοξικούς παράγοντες (4).

Το συμπέρασμα ήταν ότι, στους ασθενείς με αυτοκτονικό ιδεασμό, θα πρέπει να προτιμώνται νεότερα και λιγότερο τοξικά αντικαταθλιπτικά (2,4). Σε μια φαρμακοκινητική προσέγγιση, διατυπώθηκε αξιωματικά ότι η συνταγογράφηση νεότερων και λιγότερο τοξικών φαρμάκων ενδέχεται να σώσει 300-450 ζωές ανά έτος στο Ην. Βασίλειο (1).

Ωστόσο, το θέμα είναι εάν οι αυτοκτονικοί ασθενείς χρησιμοποιούν συχνά τα αντικαταθλιπτικά τους για να δώσουν τέλος στη ζωή τους. Οι αποδείξεις αυτής της υπόθεσης είναι μάλλον αδύναμες και έχουν συζητηθεί με ιδιαίτερα αμφιλεγόμενο τρόπο (5-10). Εξετάσθηκαν περίπου 3.000 περιπτώσεις με οξεία τοξίκωση, οι οποίες είχαν εισαχθεί στο κέντρο ανάνηψης του τότε Δυτικού Βερολίνου (11). Μόνο στο 3% αυτών των περιπτώσεων, οι τοξικοί παράγοντες ήταν αντικαταθλιπτικά ή κάποιο από τα κύρια ηρεμιστικά. Το 19% των περιστατικών τοξίκωσης σε αυτή την ομάδα προκλήθηκαν από την αμιτρυπτιλίνη και περίπου το 60% από τον συνδυασμό αμιτρυπτιλίνης/χλωροδιαζεποξειδίου (11). Επιπλέον, η κλινική αποτοξίνωση αυτών των ασθενών δεν προκάλεσε ιατρικές δυσκολίες.

Δεδομένα από διάφορες χώρες, π.χ., τις Ηνωμένες Πολιτείες, το Ηνωμένο Βασίλειο, τη Φινλανδία και, ειδικότερα, τη Σουηδία, υποδεικνύουν ότι πολύ λίγοι ασθενείς – κατά μέσον όρο μόνο περίπου το 5% – αυτοκτονούν με υπερβολική δόση αντικαταθλιπτικών (Πίνακας 1) (12-17). Μια μελέτη από τη Φινλανδία αξιολόγησε τη χρήση αλκοόλ και φαρμάκων στις αυτοκτονίες (18). Τα αντικαταθλιπτικά χρησιμοποιήθηκαν από το 19% των γυναικών, αλλά μόνο από το 4,8% των ανδρών. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν από μια μελέτη στην Αλαμπάμα. Το πέντε τοις εκατό των θανάτων από υπερβολική δόση προκλήθηκαν από τα αντικαταθλιπτικά, ενώ ο αριθμός ήταν σημαντικά μικρότερος στους άνδρες παρά στις γυναίκες (13). Σύμφωνα με τους Isometsä και συν. (14), οι περισσότεροι ασθενείς που υποφέρουν από βαριά κατάθλιψη και αυτοκτονούν, ειδικότερα εάν είναι άνδρες, χρησιμοποιούν βίαιες μεθόδους, αλλά όχι χάπια. Επιπλέον, οι ασθενείς συνήθως δεν λαμβάνουν τα συνταγογραφημένα αντικαταθλιπτικά τους για απόπειρες αυτοκτονίας. Οι ασθενείς συχνά παίρνουν τα φάρμακα που είχαν συλλέξει από τις παλαιότερες περιόδους θεραπείας τους (14).

Το κυριότερο συμπέρασμα στο οποίο κατέληξαν οι Isacsson και συν. (16,17) ωστόσο, είναι ότι το μεγαλύτερο πρόβλημα ίσως τίθεται από τη θεραπευτική αποτυχία των αντικαταθλιπτικών. Η συνταγογράφηση λιγότερο τοξικών ουσιών δεν αποτελεί πλεονέκτημα εάν είναι λιγότερο αποτελεσματικά. Οι Isacsson et al. εντόπισαν υπερβολική καταγραφή των νεότερων ουσιών (φλουβοξαμίνη, σιταλοπράμη, μοκλομπεμίδη, μιανσερίνη και τριμιπραμίνη), έναντι του φαρμάκου αναφοράς της αμιτρυπτιλίνης, μεταξύ των θυμάτων αυτοκτονίας. Οι Jick et al. (15) ανέφεραν, με βάση τη μεγάλη πηγή δεδομένων της Value Added Medical Products Ltd. (VAMP Health) που βρίσκεται στο Ηνωμένο Βασίλειο, ότι οι ασθενείς στους οποίους συνταγογραφήθηκε μιανσερίνη ή φλουοξετίνη διέτρεχαν διπλά αυξημένο κίνδυνο να διαπράξουν αυτοκτονία, σε σύγκριση με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αμιτρυπτιλίνη. Από την άλλη πλευρά, κατά τον έλεγχο για διάφορους παράγοντες που συσχετίζονται με τον κίνδυνο αυτοκτονίας, ο αριθμός των θανάτων ήταν παρόμοιος για τουλάχιστον 10 διαφορετικά αντικαταθλιπτικά. Στη μελέτη των Isacsson et al. (17), η υψηλότερη τυποποιημένη αναλογία θνησιμότητας εντοπίστηκε ότι ανήκε στη μιανσερίνη (2,76, 95% διαστήματα εμπιστοσύνης = 2,19 έως 3,46), έναν τυπικό μη τοξικό παράγοντα. Αυτό οφείλεται σε σφάλμα ορισμένων φαρμακοοικονομικών αναλύσεων σε αυτό το πλαίσιο, οι οποίες δεν λαμβάνουν υπόψη το ενδεχόμενο χαμηλότερης θεραπευτικής αποτελεσματικότητας ορισμένων νεότερων αντικαταθλιπτικών (4,9).

Πίνακας 1: Συχνότητα υπερδοσολογίας με αντικαταθλιπτικά μεταξύ των θυμάτων αυτοκτονίας*

*Δεδομένα από τις βιβλιογραφικές αναφορές 12-17. aH φλουπενθιξόλη ανήκε στα «αντικαταθλιπτικά» που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

Πίνακας 2: Συνολικός αριθμός βεβαίων και μη βεβαίων μελετών σύμφωνα με τα επίσημα στατιστικά στοιχεία για τη Σουηδία*

*Δεδομένα από τη βιβλιογραφική αναφορά 17.

Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, το συμπέρασμα είναι ότι μόνο μια μικρή μειονότητα ανθρώπων που αυτοκτονούν λαμβάνουν αντικαταθλιπτικά φάρμακα πριν από τον θάνατό τους, παρά τους υψηλούς δείκτες κατάθλιψης στον πληθυσμό αυτό. Οι Isacsson και συν. (17) βρήκαν ότι, παρά το γεγονός ότι ο ρυθμός συνταγογράφησης αντικαταθλιπτικών το διάστημα 1992-1994 ήταν αυξημένος σε σύγκριση με το διάστημα 1990-1991, ο σχετικός κίνδυνος αυτοκτονίας ήταν μειωμένος, ενδεχομένως λόγω αποτελεσματικότερης και ευρύτερα διαδεδομένης θεραπείας της κατάθλιψης (Πίνακας 2). Οι παρατηρήσεις που έγιναν στη Γιουτλάνδη της Σουηδίας καταδεικνύουν ότι ακόμα και μια βραχυχρόνια, χαμηλού κόστους εκστρατεία ενημέρωσης των τοπικών ιατρών σχετικά με την επαρκή θεραπεία της κατάθλιψης μπορεί να καταλήξει σε σημαντική μείωση του αριθμού των αυτοκτονιών στην περιοχή τον επόμενο χρόνο (19).

Αυξάνουν τα αντικαταθλιπτικά τον κίνδυνο αυτοκτονίας;

Επί σειρά ετών, ένα σημαντικό ερώτημα ήταν εάν η κατάλληλη χρήση των αντικαταθλιπτικών μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αυτοκτονίας κατά τη διάρκεια ενός καταθλιπτικού επεισοδίου και, εάν ναι – όπως θα συμφωνούσε η πλειονότητα των ιατρών –, εάν οι διαθέσιμες ουσίες διαφέρουν από αυτήν την άποψη.

Η γενική γνώση – τουλάχιστον στην Ευρώπη – συνιστά την προτίμηση των πιο κατασταλτικών αντικαταθλιπτικών στους αυτοκτονικούς ασθενείς, λόγω του κινδύνου ενεργοποίησης προϋφιστάμενων αυτοκτονικών ιδεασμών (π.χ. αναφορές 20 και 21). Αναφέρθηκε επιδείνωση της οξείας αυτοκτονικής τάσης για πολλές διαφορετικές ουσίες και, σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, προέκυψε το συμπέρασμα ότι τέτοιου είδους παράδοξες αντιδράσεις ενδέχεται να εμφανιστούν σε ασθενείς με ιστορικό παρορμητικής συμπεριφορικής δυσλειτουργίας και μη ανταπόκρισης στη θεραπεία (22).

Ορισμένες αναφορές περιπτώσεων στις αρχές τις δεκαετίας του 1990 ανέφεραν την εκ νέου ανάπτυξη σοβαρού αυτοκτονικού ιδεασμού σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φλουοξετίνη και οδήγησαν ορισμένους συγγραφείς στην υποψία ότι τα σεροτονινεργικά φάρμακα ενδέχεται να ενισχύουν τις αυτοκτονικές τάσεις (23,24). Τέτοιου είδους επιδράσεις θα μπορούσαν να εξηγηθούν από διάφορα χαρακτηριστικά των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI). Ενδέχεται:

• Να κινητοποιούν τους καταθλιπτικούς ασθενείς ώστε να δρουν επί προϋφιστάμενων αυτοκτονικών ιδεασμών,
• να προκαλούν ακαθισία με σχετικές αυτοκαταστροφικές ή επιθετικές τάσεις,
• να προκαλούν σοβαρή αϋπνία.

Η υποψία σοβαρότερου κινδύνου πρόκλησης εκ νέου ιδεασμού, ωστόσο, δεν επιβεβαιώθηκε από τις διάφορες ανεξάρτητες μονάδες στα επόμενα χρόνια, π.χ. σε μια μελέτη με περισσότερους από 1.000 εξωτερικούς ασθενείς στη Βοστώνη (25), ούτε εντός ενός προγράμματος παρακολούθησης φαρμάκου (26).

Μια μετανάλυση 17 διπλά τυφλών μελετών σύγκρισης της φλουοξετίνης, των τρικυκλικών και εκδόχων σε σοβαρή κατάθλιψη, η οποία διενεργήθηκε από την εταιρεία Eli Lilly and Company, δεν κατέδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών δράσεων (27). Η εμφάνιση σημαντικού αυτοκτονικού ιδεασμού προέκυψε λιγότερο σημαντικά με τη φλουοξετίνη παρά με το έκδοχο. Αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώθηκαν από την εταιρεία σε πιο περίπλοκη ανάλυση τα επόμενα χρόνια (28,29). Παρόμοια ευρήματα για την παροξετίνη, εν μέρει βασισμένα σε δεδομένα από τη Smith-Kline-Beecham, δημοσιεύθηκαν από τους Jenner (30) και Montgomery et al. (31) Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση ελεγχόμενων μελετών της παροξετίνης, αυτοί οι συγγραφείς δεν εντόπισαν καμία σημαντική διαφορά μεταξύ του αριθμού αποπειρών αυτοκτονίας στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με παροξετίνη (1,3%), έκδοχο (1,1%) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (1,0%).

Παρ’ όλα αυτά, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο οι ιδιαίτερα ευαίσθητοι ασθενείς να βιώσουν στην πραγματικότητα ενεργοποίηση αυτοκτονικών ιδεασμών και παρορμήσεων λόγω των επιδράσεων της ακαθισίας, που δεν είναι γνωστό να εμφανίζονται με τους SSRI, (32) αν και αυτός ο συσχετισμός δεν εμφανίζεται στις μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες. Πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο οι αυτοκτονικοί ασθενείς να μην συμπεριλαμβάνονται συνήθως στις κλινικές δοκιμές, ένας παράγοντας που περιορίζει τη δυνατότητα γενίκευσης των αποτελεσμάτων των συγκεντρωτικών αναλύσεων των δημοσιευμένων δεδομένων.

Η συζήτηση σχετικά με τους δυνητικούς κινδύνους ώθησης σε αυτοκτονία που ενέχει η φλουοξετίνη προσέλκυσε μεγάλη προσοχή παγκοσμίως, επειδή τα ευρήματα της νευροβιολογίας της αυτοκτονικής συμπεριφοράς υποδείκνυαν ότι τα «σεροτονινεργικά» φάρμακα θα έπρεπε να έχουν ιδιαίτερα επωφελή επίδραση στις αυτοκτονικές τάσεις. Είναι πιθανό και οι δύο ιδέες να ενέχουν κάποια δόση αλήθειας.

Μειώνουν τα αντικαταθλιπτικά τον κίνδυνο αυτοκτονίας;

Οι Baldwin και συνεργάτες στο Ηνωμένο Βασίλειο ανέλυσαν δεδομένα από ελεγχόμενες δοκιμές και βρήκαν ότι οι SSRI παρείχαν κάπως αυξημένη προστασία έναντι των αυτοκτονικών τάσεων έναντι της μαπροτιλίνης, ενός αποκλειστικά μη αδρενεργικού φαρμάκου (33). Μια μεγάλη και μακροχρόνια μελέτη, που διενεργήθηκε από το Roullion et al. (34), έδειξε ότι η χαμηλή δοσολογία μαπροτιλίνης συσχετίζεται με αύξηση των αυτοκτονικών δράσεων ακόμα και σε περιστατικά υποτροπής, παρά την υψηλή αποτελεσματικότητα αναφορικά με την αποτροπή υποτροπής της κατάθλιψης. Σε μια ομάδα 245 περιστατικών υποτροπής, μεταξύ 1.141 ασθενών που υποβλήθηκαν σε μακροχρόνια θεραπεία, προέκυψαν 9 αυτοκτονίες και 5 απόπειρες αυτοκτονίας στην ομάδα της μαπροτιλίνης, ενώ δεν προέκυψε καμία αυτοκτονία και προέκυψε μόνο 1 απόπειρα αυτοκτονίας στην ομάδα του εκδόχου (p<0,05). Ωστόσο, δεν θα πρέπει να καταλήξουμε στο γενικό συμπέρασμα ότι η μαπροτιλίνη είναι πιθανότερο να προκαλεί αυτοκτονικές ενέργειες από αυτά τα ευρήματα, καθώς οι 2 δεν αντιστοιχίστηκαν ως προς τη σημαντικότερη μεταβλητή πρόβλεψης για την ολοκληρωμένη αυτοκτονία, δηλαδή τον αριθμό αποπειρών αυτοκτονίας στο ιστορικό του ασθενούς (35).

Υπάρχουν ορισμένες έμμεσες και άμεσες αποδείξεις ότι οι αυτοκτονικοί ιδεασμοί θα ανταποκριθούν ταχύτερα στις σεροτονινεργικές ουσίες, όπως η ζιμελιδίνη, η μιανσερίνη ή η φλουβοξαμίνη (36-38). Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι αναφέρθηκαν λιγότεροι θάνατοι από υπερβολική δόση χλωμιπραμίνης, αν και η τιμή οξείας τοξικότητάς της δεν διαφέρει από εκείνη των άλλων τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (39). Οι Μοntgomery και συν. (31) εντόπισαν 2,8 φορές χαμηλότερο κίνδυνο αυτοκτονικής τάσης με την παροξετίνη, σε σύγκριση με άλλα ενεργά φάρμακα. Ωστόσο, διαδοχικές, κανονικοποιημένες δοκιμές δεν κατέδειξαν υπεροχή των SSRI έναντι των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών. Μια μελέτη από τη Γερμανία κατέδειξε ότι δεν υπάρχει πλεονέκτημα της παροξετίνης έναντι της αμιτρυπτιλίνης σε συνδυασμένη ανάλυση των αυτοκτονικών δράσεων και ιδεασμών (40). Ούτε η χαμηλή δόση φλουοξετίνης μείωσε τον αριθμό αποπειρών αυτοκτονίας σε σύγκριση με το έκδοχο στους ασθενείς με υποτροπιάζουσα βραχεία κατάθλιψη και ιστορικό αποπειρών αυτοκτονίας (41). Επιπλέον, δεν υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις από δημοσιευμένες δοκιμές οι οποίες να καταδεικνύουν ότι η μακροχρόνια αντικαταθλιπτική θεραπεία μπορεί να εξαλείψει τον κίνδυνο αυτοκτονίας, αν και ορισμένα επιδημιολογικά δεδομένα, π.χ. από τη Σουηδία, μάλλον υποστηρίζουν θετική συσχέτιση (17,19).

Έτσι, απομένει το πιεστικό ερώτημα εάν υπάρχει διαθέσιμη κάποια φαρμακευτική θεραπεία για την οποία καταδεικνύεται αποτελεσματικότητα έναντι της αυτοκτονικής συμπεριφοράς.

Μειώνει το λίθιο τον κίνδυνο αυτοκτονίας;

Υπάρχουν πειστικές αποδείξεις από διάφορες πηγές δεδομένων ότι το λίθιο, το οποίο δεν είναι μόνο σταθεροποιητής της διάθεσης αλλά και αποτελεσματικό αντικαταθλιπτικό (42), μειώνει τον κίνδυνο αυτοκτονίας εάν χρησιμοποιηθεί σύμφωνα με την κρατούσα γνώση. Μεταξύ των αναδρομικών μελετών επί μεγάλων δειγμάτων ασθενών αξιόπιστης διάγνωσης και καλά τεκμηριωμένων, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λίθιο, δόθηκε ιδιαίτερη προσοχή στα ευρήματα του International Group for the Study of Lithium-Treated Patients (IGSLI) (43-45). Η αφετηρία αυτών των ερευνών ήταν οι παρατηρήσεις της ομάδας έρευνας λιθίου στο Βερολίνο, ότι η αυτοκτονική συμπεριφορά περιορίστηκε εμφανώς ή και εξαλείφθηκε πλήρως στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λίθιο, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που δεν εμφάνισαν ικανοποιητική επίδραση αποτροπής επεισοδίου (46). Σε πολύ μεγαλύτερα δείγματα ασθενών, τα μέλη του IGSLI κατόρθωσαν να επαναλάβουν και να επεκτείνουν τις αρχικές παρατηρήσεις. Από αυτές και άλλες μελέτες μπορεί πλέον να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι ο αριθμός ολοκληρωμένων αυτοκτονιών σε ασθενείς που έλαβαν λίθιο είναι εμφανώς μικρότερος σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν έλαβαν λίθιο (Πίνακας 3). Οι συγκρίσεις πριν και μετά επίσης κατέδειξαν ιδιαίτερα σημαντική μείωση των αποπειρών αυτοκτονίας κατά τη διάρκεια προφυλακτικής θεραπείας με λίθιο, είτε σε ασθενείς που προέβησαν σε απόπειρα αυτοκτονίας στο παρελθόν είτε σε μη επιλεγμένους ασθενείς (Πίνακας 4). (Η μελέτη των Tondo et al. (53) δεν μπορεί να συμπεριληφθεί εδώ, επειδή δεν αναλύει τον αριθμό των ασθενών, αλλά τους αριθμούς των αυτοκτονικών ενεργειών).

Πίνακας 3: Ολοκληρωμένες αυτοκτονίες με/χωρίς λίθιο (σημαντικά διαφορετικές με/χωρίς λίθιο)*

*Παραχωρήθηκε με την ευγενή άδεια του M. Schou (βιβλιογραφική αναφορά 47). ap < 0,01, bp < 0,001, cΟμάδα χωρίς θεραπεία.

Πίνακας 4: Απόπειρες αυτοκτονίας με/χωρίς λίθιο (σημαντικά διαφορετικές με/χωρίς λίθιο)*

*Παραχωρήθηκε με την ευγενή άδεια του M. Schou (βιβλιογραφική αναφορά 47). ap < 0,01,  bp < 0,001.

Ο περιορισμός της υπερθνησιμότητας λόγω αυτοκτονιών (και καρδιαγγειακών επεισοδίων) καταλήγει, κατά συνέπεια, σε σημαντική μείωση ή και κανονικοποίηση της τυποποιημένης αναλογίας θνησιμότητας (SMR) στους ασθενείς που υποβλήθηκαν στην κατάλληλη, μακροχρόνια μελέτη (SMR 1,0) (54). Η υπερθνησιμότητα αυξάνεται και πάλι όταν διακοπεί η θεραπεία με λίθιο (Πίνακας 5). Μια ενημερωμένη μελέτη σχετικά με το ύψος των αυτοκτονιών, η οποία συμπεριέλαβε 17.000 ασθενείς, διενεργήθηκε από τους Tondo et al. (60) Ορισμένοι συγγραφείς βρήκαν ότι η SMR δεν είχε τροποποιηθεί (55,57). Ωστόσο, αυτές οι διαφορές δεν έρχονται σε αντίθεση με την ιδέα ότι το λίθιο έχει αποτρεπτική δράση ως προς τις αυτοκτονίες, αλλά, κατά πάσα πιθανότητα, εξηγούνται από τις διαφορές στις ρυθμίσεις ή τη διάρκεια της θεραπείας (47).

Σε αυτό το πλαίσιο, θα πρέπει να προστεθεί ότι, με τη χρήση της συμβατικής συγκεντρωτικής προσέγγισης, η SMR είναι ιδιαίτερα υψηλή κατά την έναρξη της θεραπείας και, στη συνέχεια, μειώνεται αργά προς την τιμή 1,0, ανάλογα με το μέγεθος του δείγματος και τη διακύμανση της διάρκειας της θεραπείας στο συγκεκριμένο δείγμα. Ωστόσο, η εφαρμογή μαθηματικής μεθόδου –παρόμοιας με την ανάλυση επιβίωσης–, στην οποία κάθε έτος θεραπείας αναλύεται ανεξάρτητα, καταδεικνύει ότι, σε εκτεταμένο δείγμα IGSLI, η SMR κανονικοποιείται από το πρώτο έτος και στο εξής (61).

Άλλες σημαντικές αποδείξεις προέκυψαν από μια post hoc ανάλυση των ευρημάτων της Μελέτης M.A.P. (Πολυκεντρική Μελέτη Συναισθηματικής Ψύχωσης). Αυτή η μελέτη, η οποία υποστηρίζεται από το Υπουργείο Υγείας και Τεχνολογίας της Γερμανίας, είναι η μεγαλύτερη ελεγχόμενη δοκιμή που συγκρίνει την αποτελεσματικότητα προφύλαξης 2 σταθεροποιητών της διάθεσης και της αμιτρυπτιλίνης σε 378 ασθενείς με μονοπολική διαταραχή, διπολική διαταραχή και σχιζοσυναισθηματική διαταραχή για περίοδο θεραπείας 2,5 ετών (62-64). Προέκυψαν 9 αυτοκτονίες και 5 απόπειρες αυτοκτονίας στο συνολικό δείγμα ασθενών. Δεν προέκυψε καμία αυτοκτονική ενέργεια στην ομάδα του λιθίου, αλλά οι αυτοκτονικές ενέργειες εντοπίστηκαν κυρίως στην ομάδα της καρβαμαζεπίνης και ορισμένες προέκυψαν επίσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντικαταθλιπτικό, ειδικότερα όταν οι ασθενείς δεν είχαν ακόμα σταθεροποιηθεί πλήρως (65). Αυτό το εύρημα συμφωνεί απολύτως με μια μελέτη παρακολούθησης ασθενών που πήραν εξιτήριο από ψυχιατρικά νοσοκομεία της Ελβετίας. Μεταξύ εκείνων που διέπραξαν αυτοκτονία, κανείς δεν είχε λάβει λίθιο σε σύντομο διάστημα πριν από τον θάνατο, ενώ στην ομάδα ελέγχου χωρίς αυτοκτονίες, το 11% είχε λάβει λίθιο. Δεν υπήρξε καμία διαφορά στη λήψη αντικαταθλιπτικών φαρμάκων (66).

Πίνακας 5: Τυποποιημένη Αναλογία Θνησιμότητας (SMR) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λίθιο και μετά τη διακοπή της*†

*Παραχωρήθηκε με την ευγενή άδεια του M. Schou (βιβλιογραφική αναφορά 47).

†SMR σημαντικά διαφορετική από 1,0, ap < 0,05, bp < 0,01, cp < 0,001, dInternational Group for the Study of Lithium-Treated Patients (IGSLI).

Συμπεράσματα

Συνολικά, από τα διαθέσιμα δεδομένα μπορούν να αντληθούν τα παρακάτω συμπεράσματα:

Η οξεία τοξικότητα διαφόρων αντικαταθλιπτικών είναι περιορισμένης σημασίας σε σύγκριση με το κυρίαρχο πρόβλημα της ελλιπούς θεραπείας ή της ακατάλληλης θεραπείας.

Τα αντικαταθλιπτικά χρησιμοποιούνται σπανίως για τη διάπραξη αυτοκτονίας.

Ελάχιστες αποδείξεις υπάρχουν ότι οι σεροτονινεργικές ουσίες έχουν κάπως ευνοϊκότερα αποτελέσματα επί των ασθενών με οξεία αυτοκτονική τάση. Ωστόσο, τα αντικαταθλιπτικά με διεγερτική ή ακαθισιακή δράση μάλλον θα επιδείνωναν την αυτοκτονική τάση στους επιρρεπείς ασθενείς.

Εάν η μακροχρόνια λήψη φαρμάκων με αντικαταθλιπτικά μπορεί να περιορίσει τον κίνδυνο αυτοκτονίας και τη συνολική θνησιμότητα των ασθενών με συναισθηματικές διαταραχές, είναι άγνωστο.

Υπάρχουν πειστικές αποδείξεις ότι η κατάλληλη, μακροχρόνια θεραπεία προφύλαξης με λίθιο περιορίζει τον κίνδυνο αυτοκτονίας και ενδέχεται να έχει κανονιστική επίδραση στην υπερθνησιμότητα ασθενών με συναισθηματικές διαταραχές (μονοπολική διαταραχή, διπολική διαταραχή, σχιζοσυναισθηματική διαταραχή). Αυτή η αντι-αυτοκτονική επίδραση μπορεί να σχετίζεται με τα κυρίως προσυναπτικά σεροτονινεργικά και αντιεπιθετικά χαρακτηριστικά των αλάτων του λιθίου. Πιθανόν να είναι ανεξάρτητη από την αποτελεσματικότητά της ως παράγοντας αποτροπής επεισοδίων. Σύμφωνα με ορισμένες μελέτες, η χρήση του λιθίου ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με μονοπολική διαταραχή, διπολική διαταραχή και σχιζοσυναισθηματική διαταραχή δεν είναι ιδιαίτερα εκτεταμένη στις Ηνωμένες Πολιτείες (67). Ωστόσο, στο πλαίσιο της ιατρικής που βασίζεται σε αποδείξεις, θα πρέπει να συζητηθεί το κατά πόσο η μη παροχή θεραπείας προφύλαξης με λίθιο σε ασθενείς με συναισθηματική διαταραχή και υψηλό κίνδυνο αυτοκτονίας μπορεί να θεωρηθεί θεραπεία, σύμφωνα με την κρατούσα γνώση (67-69).