Εισαγωγή

Η νόσος του Πάρκινσον είναι μία από τις πλέον συχνές νευροεκφυλιστικές νόσους της τρίτης ηλικίας που χαρακτηρίζεται, κλινικώς μεν, από την παρουσία κυρίως τρόμου ηρεμίας, ακαμψίας, βραδυκινησίας και διαταραχών στάσης, νευροπαθολογικώς δε, από την εκφύλιση της συμπαγούς μοίρας της μέλαινας ουσίας και την ανάπτυξη σωματίων Lewy (Lewy bodies – στο εξής LB). Αν και η άνοια συχνά εμφανίζεται στα όψιμα στάδια της νόσου και σχετίζεται με αυξανόμενη αναπηρία, κυρίως σε σειρές ατόμων μεγάλης ηλικίας [1,32, 36,47, 48], η νευροανατομική της βάση εξακολουθεί να αποτελεί αντικείμενο συζήτησης. Ιδίως γιατί δεν έχει αποσαφηνιστεί ακόμα αν η νοητική έκπτωση είναι κατά κύριο λόγο φλοιώδης ή υποφλοιώδης διεργασία.

Κλινικά κριτήρια

Δύο τύποι άνοιας σχετίζονται με την νόσο: η άνοια της νόσου του Πάρκινσον και η άνοια με σωμάτια Lewy. Οι δύο τύποι διακρίνονται βάσει του χρόνου έναρξης των εξωπυραμιδικών σημείων: Στην πρώτη, προηγούνται της άνοιας κατά ένα χρόνο τουλάχιστον, ενώ στη δεύτερη, η άνοια συνοδεύει τον παρκινσονισμό ή και προηγείται, ακόμη, της ανάπτυξής του [38,39]. Ωστόσο, από τη σκοπιά της νευροπαθολογίας είτε δεν υφίστανται καθόλου είτε υφίστανται δευτερεύουσες μόνο διαφορές μεταξύ των δύο κλινικών οντοτήτων [37].

Το 1996, το Διεθνές Consortium για την «άνοια με LB» καθόρισε κατευθυντήριες οδηγίες κοινής αποδοχής για την κλινική και τη νευροπαθολογική της διάγνωση [39] (Βλ πίνακα 1). Έκτοτε, υπήρξαν αναθεωρήσεις, με τελευταία αυτή του 2005 [38], Ως σήμερα, όμως, δεν έχουν επικυρωθεί επίσημα διαγνωστικά κριτήρια για την «άνοια της νόσου του Πάρκινσον». Εντούτοις, είναι δυνητικώς εφαρμόσιμα τα κριτήρια που ισχύουν για ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Πάρκινσον που μεταγενέστερα αναπτύσσουν άνοια. [37]. Εκτός από τη χρονική πορεία της νόσου (π.χ. τον κανόνα του «ενός έτους»), τα κλινικά χαρακτηριστικά στην «άνοια με LB» και στην «άνοια της νόσου του Πάρκινσον» είναι αρκετά όμοια. Η άνοια αποτελεί το κεντρικό χαρακτηριστικό, αλλά στα πρώιμα στάδια η εξασθένηση της μνήμης δεν είναι απαραίτητα παρούσα· ωστόσο γίνεται εμφανής με την εξέλιξη. Ελλείμματα σε δοκιμασίες που ελέγχουν την προσοχή.

τις εκτελεστικές λειτουργίες και την οπτικοχωρική ικανότητα μπορεί να είναι ιδιαίτερα εμφανή. Τα σημεία που κυρίως μπορούν να βοηθήσουν στο διαχωρισμό αυτών των οντοτήτων από τη νόσο Αλτσχάιμερ είναι η κυμαινόμενη νόηση, με έντονες διακυμάνσεις της προσοχής και της εγρήγορσης, οι ψευδαισθήσεις κυρίως οπτικές, τα ιδιοπαθή παρκινσονικά χαρακτηριστικά, η διαταραχή ύπνου REM, η ευαισθησία στα νευροληπτικά, η μειωμένη πρόσληψη του μεταφορέα ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια κατά τη λειτουργική νευροαπεικόνιση και η ανεπάρκεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος [38,391.

Νευροπαθολογικά κριτήρια

Το πρώτο consortium για την «άνοια με LB», το 1995, καθόρισε κατευθυντήριες οδηγίες δειγματοληψίας όσον αφορά στη νευροπαθολογική διάγνωση και τον προσδιορισμό της νευροπαθολογικής βαρύτητάς της [391. Το προτεινόμενο σύστημα σταδιοποίησης, βασισμένο στον αριθμό και την εντόπιση των LB, ήταν πρακτικά χρήσιμο για τη διάγνωση και τον καθορισμό της παθολογοανατομικής βαρύτητας όλων των μορφών. Δεν έκανε όμως καμία αναφορά στην υποτιθέμενη εξέλιξη (από το στέλεχος προς τις φλοιώδεις περιοχές, που ισχύει στην πλειονότητα των περιπτώσεων). Πρόσφατα οι Braak et al. [6, 7] αξιολόγησαν ένα σύστημα σταδιοποίησης το οποίο λαμβάνει υπόψη όλες τις διαταραχές που σχετίζονται με τα LB. Έκτοτε, η τρίτη αναθεώρηση του consortium για την άνοια αυτή [38] προτείνει μια ημιποσοτική ταξινόμηση των παθολογοανατομικών αλλοιώσεων που σχετίζονται με τα LB, σε ήπιες, μέτριες, βαριές και πολύ βαριές.

Τα κύρια νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά της είναι τα ανωτέρω αναφερθέντα LB και οι νευρίτες (Lewy ne- urites – στο εξής LN), τα περιέχοντα α-συνουκλεΐνη ενδοκυτταροπλασματικά και νευριτικά έγκλειστα, γνωστά από καιρό ως ιστολογικοί δείκτες της ιδιοπαθούς νόσου του Πάρκινσον [30, 49). Τα «στελεχιαία» ή «κλασικού» τύπου LB (εικ. 1 a, b) είναι εύκολα αναγνωρίσιμα με συνήθεις ιστολογικές μεθόδους: στη χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης είναι μεγάλα, σφαιρικά, σημαντικώς ηωσινόφιλα ενδοκυτταροπλασματικά έγκλειστα, που βρίσκονται στους νευρομελανινοφόρους ντοπαμινεργικούς νευρώνες της μέλαινας ουσίας και του υπομέλανος τόπου. Τα έγκλειστα αυτά περιβάλλονται από μια σαφή άλω [391. Τα «ωχρά σωμάτια», οι υποτιθέμενοι πρόδρομοι των LB, ανευρίσκονται συχνά στο στέλεχος σε μεγαλύτερους αριθμούς από αυτούς που παρουσιάζουν τα ίδια τα LB. Αποτελούν κοκκιώδη ηωσινόφιλα έγκλειστα από τα οποία λείπει η άλως [9]. Τα φλοιώδη LB (εικ. 1 c, d) μπορεί να ανευρίσκονται σε περιοχές του μεταιχμιακού συστήματος και του νεοφλοιού, κυρίως στους μικρούς νευρώνες της στιβάδας V του φλοιού. Το μικρό τους μέγεθος δεν επέτρεπε την εύκολη αναγνώρισή τους σε περιοχές του εγκεφάλου που χρωματίζονταν με κλασικές ιστολογικές χρώσεις. Όμως, αναγνωρίζονται εύκολα με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους (αντι-α-συνουκλεΐνη, αντι-ουμπικουϊτίνη). Συχνά, τα αντισώματα ουμπικουϊτίνης χρωματίζουν μόνο την άλω των στελεχιαίου τύπου LB, ενώ τα αντισώματα α-συνουκλεΐνης χρωματίζουν τόσο την άλω όσο και τον πυρήνα [461. Μερικά LB είναι ανοσοαντιδρώντα προς την α-συνουκλεΐνη, αλλά όχι προς την ουμπικουϊτίνη, οπότε η θετικότητα προς την α-συνουκλεΐνη μπορεί να υπερβαίνει εκείνη της ουμπικουϊτίνης. Αυτά τα ευρήματα είναι συμβατά με την πολυμερή συνάθροιση των ινιδίων α- συνουκλεΐνης που οδηγεί στο σχηματισμό των LB και την επακόλουθη ουμπικουιτινοποίηση και συσσώρευση νευροϊνιδίων. Έτσι η ανοσοϊστοχημεία της α-συνουκλεΐνης είναι πιθανώς η πλέον ευαίσθητη και ειδική τεχνική για την ανίχνευση και ποσοτικοποίηση των κλινικά και παθολογοανατομικά σημαντικών βλαβών στη «άνοια με LB» [40],

Η περιοχική κατανομή των LB ποικίλλει σημαντικά. Στην ιδιοπαθή νόσο του Πάρκινσον βρίσκονται στον βασικό πυρήνα του Meynert, στη ραχιαία ραφή, στον υπομέλανα τόπο, στη μέλαινα ουσία, στο ραχιαίο πυρήνα του πνευμονογαστρικού, στον μέσο πλάγιο πυρήνα και στους υποθαλάμιους πυρήνες. Τα LB στα συμπαθητικά γάγγλια και τον ραχιαίο κινητικό πυρήνα του πνευμονογαστρικού σχετίζονται, αντίστοιχα, με την ανάπτυξη ανεπάρκειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος και δυσφαγίας [12, 26], Επιπλέον, τόσο στην «άνοια της νόσου του Πάρκινσον» όσο και στην «άνοια με LB» επηρεάζονται μεταιχμιακές και νεοφλοιώδεις περιοχές.

Οι LN (εικ. le) αποτελούν μια νευροϊνιδιακή ανωμαλία μέσα στην οποία οι πρωτεΐνες έχουν τη μορφή διάχυτων σωρών. Οι LN μπορούν να αναγνωριστούν μόνο με ανοσοϊστοχημικές χρώσεις. Η προσοχή είχε αρχικά στραφεί στην εμφάνιση διακριτών νευριτικών διεργασιών, ανοσοαντιδρώντων στην ουμπικουϊτίνη, στον τομέα CA2 του ιππόκαμπου επί «άνοιας με LB» [14,151. Επίσης, εμφανίζονται στην αμυγδαλή, στον βασικό πυρήνα του Meynert, στον ραχιαίο πυρήνα του πνευμονογαστρικού και σε άλλους πυρήνες του στελέχους. Οι LN αποτελούν σταθερό εύρημα και στην νόσο του Πάρκινσον και δεν έχουν σταθερή συσχέτιση με άνοια [101.

Οι περισσότερες περιπτώσεις με φλοιώδη LB παρουσιάζουν σύνοδες παθολογοανατομικές αλλοιώσεις τύπου νόσου Αλτσχάιμερ (π.χ. νευροϊνιδιακοί σωροί και νευριτικές πλάκες), κάτι που οδηγεί σε νοσολογική σύγχυση. Τα αναφερόμενα ποσοστά συνδυασμού «άνοιας με LB» και νόσου Αλτσχάιμερ (τυπική μορφή) έναντι αμιγούς μορφής «άνοιας με LB», ποικίλλουν αναλόγως του νευροπαθολογικού συστήματος ταξινόμησης που χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της νόσου Αλτσχάιμερ. Με βάση τα κριτήρια CERAD [42], σχεδόν το 90% των εγκεφάλων με «άνοια με LB» έχουν επιβεβαιωμένη ή πιθανή νόσο Αλτσχάιμερ [18]. Εάν χρησιμοποιηθούν τα στάδια Braak, στο 55% περίπου των περιπτώσεων η βαρύτητα αντιστοιχεί σε στάδια Braak III/IV, και μόνο στο 15% υπάρχουν βαριές αλλοιώσεις νόσου Αλτσχάιμερ (στάδια Braak V/VI) [19,40). Περαιτέρω, η σχετική σημασία των συνοδών παθολογοανατομικών αλλοιώσεων στη νόσου Αλτσχάιμερ παραμένει ασαφής. Έχει προταθεί ότι η νόσος Αλτσχάιμερ και η νόσος του Πάρκινσον αντιστοιχούν στα άκρα ενός φάσματος, με τα ενδιάμεσα στάδια να χαρακτηρίζονται από παθολογοανατομικά στοιχεία και των δύο νόσων σε ποικίλο βαθμό [17,23,26, 31,44,45).

Για να οριστεί η νευροπαθολογική βαρύτητα των παθολογοανατομικών αλλοιώσεων των LB, το πρώτο Διεθνές Consortium για τη «άνοια με LB» [39] πρότεινε τη λήψη τμημάτων ιστών από τη μέση μετωπιαία έλικα (περιοχή Brodmann 8), από φλοιό του πρόσθιου προσαγωγίου (περιοχή Brodmann 24), από τον μέσο κροταφικό φλοιό (περιοχή Brodmann 21), τον βρεγματικό φλοιό (περιοχή Brodmann 40) και τον διενδορρινικό φλοιό και – προς επιβεβαίωση ιδιοπαθούς νόσου του Πάρκινσον – από τη μέλαινα ουσία (εικ. 2).

Σε αυτές τις περιοχές ο συνολικός αριθμός φλοιωδών LB καταμετρείται επί ανοσοϊστοχημικών χρώσεων με αντισώματα α-συνουκλεΐνης ή αντι-ουμπικουιτίνης, και αναλόγως της τιμής εξάγονται αποτελέσματα κατά περιοχές, όπως φαίνεται στον πίνακα 1. Η άθροιση των αποτελεσμάτων από τις 5 περιοχές δίνει το συνολικό αποτέλεσμα LB.

Η τρίτη αναθεώρηση του Διεθνούς Consortium γιο τη «άνοια με LB», το 2005, πρότεινε, αντί της καταμέτρησης των LB σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου, μια νέα ημιποσοτική βαθμολόγηση της βαρύτητας αναλόγως των LB [38],

Συνιστάται το ακόλουθο σύστημα βαθμολόγησης για τα LB (εικόνα 3):

1. O Κανένα
2. Ήπια (σκόρπια σωμάτια ή νευρίτες – LB ή LN)
3. Μέτρια (περισσότερα του ενός LB σε πεδίο χαμηλής ισχύος και αραιοί LN)
4. Βαριά (τέσσερα ή περισσότερα LB και διάσπαρτοι LN σε πεδίο χαμηλής ισχύος)
5. Πολύ βαριά (πολυάριθμα LB και πολυάριθμοι LN)

Η κλινική διαγνωστική ακρίβεια για την «άνοια με LB» είναι υψηλότερη σε ασθενείς με λίγες σχετικά παθολογοανατομικές αλλοιώσεις τύπου νόσου Αλτσχάιμερ [11, 41]. Αυτή η αναθεώρηση υπαγορεύεται από τη βιβλιογραφία που αναφέρεται στις κλινικοπαθολογικές συσχετίσεις στην «άνοια με LB» και την πρόθεση να εφαρμοστούν αυστηρότερα και πιο ειδικά νευροπαθολογικά κριτήρια από τα υπάρχοντα. Η πρόταση προφανώς απαιτεί περαιτέρω έρευνα για να ελεγχθεί η εγκυρότητά της, μπορεί δε να συνοψισθεί ως εξής:

• Στα περιστατικά πρέπει να προσδιορίζεται η πιθανότητα η άνοια να οφείλεται σε παθολογοανατομικές αλλοιώσεις νόσου Αλτσχάιμερ σύμφωνα με τα κριτήρια NIA-Reagan [43], τα οποία χρησιμοποιούν τη μέθοδο CERAD για την εκτίμηση των νευριτικών πλακών [42] και μια τοπογραφική μέθοδο σταδιοποίησης για τη νευροϊνιδιακή εκφύλιση, συγκρίσιμη με αυτή που προτάθηκε από τους Braak & Braak [21],
• Οι παθολογοανατομικές βλάβες των LB θα πρέπει να ορίζονται σύμφωνα με τις προηγούμενες κατευθυντήριες

οδηγίες του αρχικού Consensus [39].

Η πιθανότητα να εξηγείται η κλινική συνδρομή «άνοιας με LB» μέσω της παρατηρούμενης νευροπαθολογίας είναι ευθέως ανάλογη της βαρύτητας των παθολογοανατομικών βλαβών τύπου Lewy και αντίστροφος ανάλογη της βαρύτητας των συνοδών παθολογοανατομικών βλαβών τύπου νόσου Αλτσχάιμερ (πίνακας 2 και 3).

Κλινικοπαθολογικές συσχετίσεις

Την πρόσφατη εφαρμογή περισσότερο ευαίσθητων ανοσοκυτταροχημικών αναλύσεων με α-συνουκλεΐνη και ουμπικουϊτίνη ακολούθησαν αρκετές ανακοινώσεις που υποστηρίζουν ότι τα φλοιώδη LB διαδραματίζουν έναν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη άνοιας στην νόσο του Πάρκινσον [2,24,33], Οι Apaydin et al. [2] ανέφεραν μια συσχέτιση μεταξύ μέσων και διάμεσων ποσοτήτων LB και άνοιας. Όλες οι περιπτώσεις άνοιας που παρακολούθησαν παρουσίαζαν σημαντικά υψηλότερες τιμές LB σε περιοχές του μεταιχμιακού συστήματος και του νεοφλοιού σε σύγκριση με μη ανόίκούς ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Παρόμοια αποτελέσματα ανακοινώθηκαν από τους Mattila et al. [33]. Στη δική τους μελέτη ο αριθμός των LB σε διάφορες περιοχές του φλοιού συσχετιζόταν σημαντικά με νοητική έκπτωση. Μετά την εξαίρεση των περιπτώσεων νόσου Αλτσχάιμερ κατηγορίας C κατά CERAD, η συσχέτιση μεταξύ νοητικής έκπτωσης και αριθμού LB σε περιοχές του φλοιού έγινε ακόμη πιο εμφανής. Αυτοί οι συγγραφείς ανέφεραν πως ο αριθμός των LB στη μετωπιαία έλικα είναι ο σημαντικότερος προγνωστικός παράγοντας νοητικής έκπτωσης. Σε μια σειρά 22 περιστατικών με «άνοια της νόσου του Πάρκινσον», όπου η νόσος του Πάρκινσον προηγούνταν της νοητικής έκπτωσης τουλάχιστον κατά 3 χρόνια, και όπου όλες οι άλλες παθολογίες του κεντρικού νευρικού συστήματος – συμπεριλαμβανομένης της νόσου Αλτσχάιμερ – είχαν εξαιρεθεί, βρέθηκε μια συσχέτιση μεταξύ των κατά περιοχών βαθμών LB και νοητικής έκπτωσης όπως αυτή αξιολογείται στην κλίμακα CDR [29]. Αυτή η συσχέτιση ήταν ισχυρότερη στις περιοχές του μεταιχμιακού συστήματος: στο φλοιό του πρόσθιου προσαγωγίου και του διενδορρινικού φλοιού.

Οι Hurtig et al. [24] βρήκαν ότι, σε αντίθεση με τις συσσωρεύσεις νευροϊνιδίων, τις πλάκες αμυλοειδούς ή τους δυστροφικούς νευρίτες, τα φλοιώδη LB αποτελούν ιδιαίτερα ευαίσθητους (91%) και ειδικούς (90%) νευροπαθολογικούς δείκτες της «άνοιας στη νόσο του Πάρκινσον».

Έχει επίσης αναφερθεί μια ενδιαφέρουσα συσχέτιση ανάμεσα στην κατανομή των LB στον κροταφικό φλοιό και τις οπτικές ψευδαισθήσεις [20], Περιστατικά ασθενών με καλά οργανωμένες οπτικές ψευδαισθήσεις είχαν υψηλές πυκνότητες LB στην αμυγδαλή και την παραϊπποκάμπια περιοχή, ενώ περιστατικά με πρώιμες ψευδαισθήσεις χαρακτηρίζονταν από σημαντική παρουσία LB στην αμυγδαλή και τον κατώτερο κροταφικό φλοιό. Ωστόσο, το άν η νοητική έκπτωση σε αυτή τη διαταραχή σχετίζεται με συγκεκριμένες μορφές κατανομής των LB στον εγκεφαλικό φλοιό, αποτελεί ακόμη αντικείμενο συζήτησης. Περαιτέρω, δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί το ποσοστό της κλινικής ποικιλότητας που δύναται να εξηγηθεί από τις παθολογοανατομικές αλλοιώσεις του τύπου των LB ή της νόσου Αλτσχάιμερ στην νόσου του Πάρκινσον.

Η σχέση μεταξύ συνυπαρχουσών αλλοιώσεων της νόσου Αλτσχάιμερ και νοητικής έκπτωσης στη νόσο του Πάρκινσον παραμένει αντικείμενο συζήτησης. Πρώιμες ανακοινώσεις πρότειναν πως οι νευροϊνιδιακοί σωροί στον ενδορρινικό φλοιό και τον ιππόκαμπο αποτελούν τον ισχυρότερα συσχετιζόμενο παράγοντα με την άνοια στη νόσο του Πάρκινσον [3, 16], Άλλες όμως μελέτες δεν κατέληξαν σε αποδείξεις σχετικές με αυξημένες παθολογοανατομικές αλλοιώσεις νόσου Αλτσχάιμερ σε αυτές τις περιοχές, σε ανοϊκούς ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον [25,28], Αυτές οι ασυμφωνίες οφείλονται κυρίως σε παραλλαγές των διαγνωστικών κριτηρίων για τη νόσο Αλτσχάιμερ και την άνοια, καθώς και στο ότι συμπεριλήφθηκαν περιστατικά με σημαντικές παθολογοανατομικές αλλοιώσεις τύπου νόσου Αλτσχάιμερ. Πρόσφατα, δύο μελέτες, που περιλάμβαναν περιστατικά μακροχρόνιας νόσου του Πάρκινσον, έδειξαν ότι ο σχηματισμός LB στον εγκεφαλικό φλοιό και όχι οι βλάβες της νόσου Αλτσχάιμερ είναι το πρωτογενές παθολογοανατομικό υπόστρωμα για την ανάπτυξη άνοιας [2,24], Όμως τα δείγματα των δύο μελετών δεν ήταν αντιπροσωπευτικά ολόκληρου του φάσματος της νόσου του Πάρκινσον, εφόσον δεν περιλάμβαναν

περιστατικά με ήπια νοητική διαταραχή. Σε μια πιο αντιπροσωπευτική ομάδα ασθενών αποδείχθηκε ότι μια αξιολόγηση των αλλοιώσεων LB που περιορίζεται στον ενδορρινικό φλοιό και τον φλοιό του πρόσθιου προσαγωγίου μπορεί να είναι επαρκής για την πρόβλεψη της νόησης σε αυτή τη διαταραχή [29]. Αν και όλες οι περιοχικές μετρήσεις των LB συσχετίζονταν σημαντικά με τους βαθμούς της CDR με ανάλυση διακύμανσης [2, 24, 33], μόνο οι συντελεστές συσχέτισης για τις μετρήσεις στον ενδορρινικό φλοιό και στο φλοιό του πρόσθιου προσαγωγίου, ήσαν συγκρίσιμες με εκείνες που βρίσκονταν για τον συνολικό βαθμό LB. Περαιτέρω, όταν εκτιμώνται ταυτόχρονα οι παθολογοανατομικές βλάβες της νόσου Αλτσχάιμερ και των LB, μόνο οι πυκνότητες των LB σε αυτές τις δύο περιοχές εξακολουθούν να εμφανίζουν σημαντική συσχέτιση με τα αποτελέσματα στην CDR [34],

Λειτουργικά, αυτό θα πρέπει να ερμηνευθεί συνεκτιμώντας ολοένα και περισσότερες ενδείξεις υπέρ μιας εμπλοκής δομών του μεταιχμιακού συστήματος – όπως ο ενδορρινικός φλοιός, το CA2 πεδίο του ιπποκάμπου, οι μεταιχμιακοί πυρήνες του θαλάμου, ο φλοιός του πρόσθιου προσαγωγίου, ο ακοκκιώδης φλοιός της νήσου και η αμυγδαλή – που είναι κυρίαρχη στη νόσο του Πάρκινσον [3,4,8,22], Συγκεκριμένα, μια πρώτη στερεολογική εκτίμηση των παθολογοανατομικών βλαβών της αμυγδαλής σε μη ανοϊκούς ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον, αποκάλυψε μια κατά 30% απώλεια νευρώνων στους έσω φλοιώδεις πυρήνες, πιθανώς σχετιζόμενη με πρώιμη εκλεκτική ανοσμία, ενώ η αναλογία των νευρώνων που περιέχουν LB στον έξω βασικό πυρήνα ήταν σχεδόν διπλάσια σε περιστατικά που εμφάνιζαν οπτικές ψευδαισθήσεις [22], Είναι γνωστό πως τόσο ο ενδορρινικός φλοιός όσο και ο φλοιός του πρόσθιου προσαγωγίου επηρεάζονται νωρίς και σοβαρά στην πορεία της νόσου του Πάρκινσον, έχει δε προταθεί πως η βλάβη τους μπορεί να προδιαθέτει στην ανάπτυξη προοδευτικών αλλαγών συμπεριφοράς και νοητικής έκπτωσης [5], Η άλως 24 του Brodmann στον φλοιό του πρόσθιου προσαγωγίου φαίνεται να παίζει ελεγκτικό ρόλο στις εναρκτήριες, κινητοποιητικές και στοχοκατευθυνόμενες συμπεριφορές, ενώ ποικίλες μελέτες σε ανθρώπους και άλλα πρωτεύοντα θηλαστικά έδειξαν πως αυτή η περιοχή ρυθμίζει τη λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος και τις εσωτερικές συναισθηματικές αντιδράσεις και εμπλέκεται στην επιλογή αντίδρασης σε σχέση με τη μυοσκελετική δραστηριότητα και τα επιβλαβή ερεθίσματα [για ανασκόπηση βλ. 13, 501. Έχει ενδιαφέρον το γεγονός ότι μια πρόσφατη μελέτη με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίου έδειξε, επίσης, πως περιστατικά με άνοια με νόσο του Πάρκινσον παρουσιάζουν ειδική μείωση της πρόσληψης της 18F-dopa στον φλοιό του πρόσθιου προσαγωγίου, προτείνοντας στη συνέχεια ότι η άνοια αυτή σχετίζεται με ανεπαρκή έσω μεταιχμιακή ντοπαμινεργική λειτουργία [271. Στην επαρκέστερη κατανόηση των διαφόρων μορφών του νευροανατομικού υποστρώματος της νοητικής έκπτωσης στην νόσο του Πάρκινσον, θα βοηθήσουν μελλοντικές προοπτικές μελέτες μεγάλων σειρών, οι οποίες θα περιλαμβάνουν στερεολογική εκτίμηση των LB, της απώλειας νευρώνων και συνάψεων στις μεταιχμιακές περιοχές.