Enikö Kövari1, Gabriel Gold 1,
Patrick R. Hof 3,4, Constantin Bouras 1,3,
Panteleimon Giannakopoulos 1,2
σύναψις 04 [2006/07 – τόμος 04]
Μετάφραση: Βασίλης Μποζίκας
1 Departments of Psychiatry and Geriatrics, HUG Belle-Idée, University of Geneva School of Medicine, Geneva, Switzerland.
2 University of Lausanne School of Medicine, Lausanne, Switzerland
3 Fishberg Research Center for Neurobiology and Kastor Neurobiology of Aging Laboratories, New York, USA
4 Departments of Geriatrics and Adult Development, and Ophthalmology, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA
1. Εισαγωγή
Σε πρόσφατες εργασίες υποστηρίχθηκε ότι οι ισχαιμικές βλάβες είναι σημαντικές στον καθορισμό της νοητικής λειτουργίας, ακόμα και παρουσία νευροπαθολογικών ευρημάτων της νόσου Alzheimer (ΝΑ). Για παράδειγμα, η μελέτη Nun έδειξε ότι μεταξύ των 61 συμμετεχόντων που πληρούσαν τα κριτήρια για ΝΑ, αυτοί με εγκεφαλικά έμφρακτα παρουσίαζαν φτωχότερη νοητική λειτουργία και υψηλότερο επιπολασμό άνοιας από αυτούς χωρίς έμφρακτα [1]. Οι Zerky et al., επίσης, παρατήρησαν ότι σε ασθενείς με άνοια ανάλογης κλινικής βαρύτητας, οι βλάβες τύπου ΝΑ ήταν λιγότερες σε άτομα με αγγειακές εγκεφαλικές βλάβες από ό,τι σε αυτά χωρίς τέτοιου είδους βλάβες [2]. Στην μελέτη της Οξφόρδης για την Έρευνα της Μνήμης και του Γήρατος (Oxford Project to investigate Memory and Ageing: OPTIMA), οι Esiri et al. βρήκαν ότι η συνύπαρξη αγγειακής εγκεφαλικής νόσου επιβαρύνει σημαντικά τη νοητική απόδοση, τουλάχιστον στα πρώιμα στάδια της ΝΑ [3]. Επιπλέον, το Ιατρικό Ερευνητικό Συμβούλιο Μελέτης της Νοητικής Λειτουργίας και του Γήρατος (Medical Research Council – Cognitive Function and Ageing Study: MRC CFAS), σε μια προοπτική μελέτη, ανέφερε ότι οι νευροπαθολογικές βλάβες τύπου Alzheimer, καθώς και αγγειακού τύπου ήταν αυτές που κυρίως συσχετίζονταν με τη νοητική έκπτωση των πρώτων 209 ατόμων που νεκροτομήθηκαν, όπως άλλωστε αναμενόταν, αλλά οι περισσότεροι ασθενείς είχαν μεικτή νόσο [4].
Παρά την ομοφωνία για τη σπουδαιότητα των ισχαιμικών και των εκφυλιστικών βλαβών στη νοητική έκπτωση, η αντίστοιχη σημασία τους, η αλληλεπίδρασή τους στο πλαίσιο της άνοιας, καθώς και η ύπαρξη της μεικτής άνοιας (ΜΑ) ως ξεχωριστής παθολογοανατομικής οντότητας παραμένουν ιδιαιτέρως αμφιλεγόμενα θέματα. Αυτό αντανακλάται τόσο στην ιστορική εξέλιξη της έννοιας της ΜΑ όσο και στην απουσία έγκυρων νευροπαθολογικών κριτηρίων για τη διάγνωση της διαταραχής. Ο όρος ΜΑ προτάθηκε αρχικά από τους Delay και Brion όταν περιέγραψαν σε έναν ασθενή με άνοια το συνδυασμό αγγειακών και εκφυλιστικών βλαβών [5]. Οι Tomlinson et al. εισήγαγαν τον όρο «άνοια μεικτής αρτηριοσκληρωτικής και γεροντικής προέλευσης» όταν οι εκφυλιστικές και αγγειακές βλάβες ήταν παρούσες σε τέτοιο βαθμό ώστε να θεωρούνται επαρκείς να προκαλέσουν άνοια από μόνες τους [6]. Αντίθετα, οι Molsa et al. χρησιμοποίησαν τον όρο «συνδυασμένη άνοια» για να χαρακτηρίσουν περιπτώσεις ασθενών με νευροπαθολογία ΝΑ και ισχαιμικές βλάβες ανεξαρτήτου βαρύτητας [7]. Η πρόσφατη εξέλιξη του όρου της ΜΑ υπογραμμίζεται από την ύπαρξη δύο διαφορετικών προσεγγίσεων ανάλογα με το σχετικό βάρος που δίνεται στην επίδραση της αγγειακής παθολογίας στη νοητική έκπτωση. Στην πρώτη προσέγγιση προτείνεται μια ευρεία νοσολογική οντότητα που χαρακτηρίζεται από τη συνύπαρξη σημαντικής ισχαιμικής αγγειακής νόσου και συστηματικής ή εγκεφαλικής διαταραχής (ΝΑ, υποθυρεοειδισμός, νόσος Parkinson) που συνδέεται αιτιολογικά με άνοια [8]. Στη δεύτερη προσέγγιση η παρουσία της εγκεφαλικής αγγειακής νόσου θεωρείται ως πιθανός παράγοντας που δημιουργεί σύγχυση όταν είναι παρούσα παθολογία της ΝΑ και προτείνεται ο όρος «νόσος Alzheimer με εγκεφαλική αγγειακή νόσο» [9]. Συνεπώς δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι ο επιπολασμός της ΜΑ κυμαίνεται ευρέως μεταξύ των νευροπαθολογικών μελετών από 0 έως 55% [1,2,5,10-37]. Αυτό πιθανότερα οφείλεται σε μεροληψία στην επιλογή του δείγματος, γεωγραφικούς παράγοντες, κυρίως όμως σε διαφορετικούς ορισμούς. Κάποιοι νευροπαθολόγοι διαγιγνώσκουν ΜΑ όταν υπάρχουν αρκετές αγγειακές και εκφυλιστικές βλάβες ώστε να μπορεί να τεθεί κάθε διάγνωση ξεχωριστά [2, 6, 11, 14, 16, 18, 19, 23-25, 27], ενώ άλλοι αρκούνται μόνο στην παρουσία ισχαιμικών βλαβών σε συνδυασμό με παθολογία ΝΑ [12, 20, 29]. Έχει, επίσης, προταθεί ότι εκφυλιστικές και αγγειακές βλάβες μπορεί να δρουν αθροιστικά οδηγώντας σε άνοια, ακόμα και όταν δεν είναι αρκετά σοβαρές ώστε από μόνες τους να προκαλέσουν μια τέτοια διαταραχή [7, 15].
Αυτή η σύγχυση, κυρίως, αντανεκλά τη δυσκολία αξιολόγησης της κλινικής σημασίας δύο προφανώς ανεξάρτητων βιολογικών φαινομένων, που και τα δύο συμβαίνουν κατά την πορεία της γήρανσης του εγκεφάλου: τον προοδευτικό σχηματισμό νευροεκφυλιστικών αλλοιώσεων τύπου Alzheimer στον ιππόκαμπο και στις συνειρμικές περιοχές του νεοφλοιού και τη σχετιζόμενη με την ηλικία ανάπτυξη αγγειακής παθολογίας.
Διάφορα μεθοδολογικά θέματα μπορεί να εξηγούν αυτή τη δυσκολία. Πρώτον, δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς τις παθολογικές αλλοιώσεις που σχετίζονται με τη γνωστική έκπτωση ακόμα και σε «καθαρές» μορφές άνοιας όπως είναι η ΝΑ. Δεύτερον, οι αγγειακές βλάβες είναι ιδιαίτερα ετερογενείς και περιλαμβάνουν διαφορετικές παθολογικές αλλοιώσεις με πιθανώς διαφορετικές κλινικές επιδράσεις, όπως μακροέμφρακτα, μικροέμφρακτα, εστιακή φλοιική γλοίωση ή γλοίωση της λευκής ουσίας, καθώς και απομυελίνωση της λευκής ουσίας διάχυτα ή περικοιλιακά.
Συγκεκριμένα, καθώς οι μικροαγγειακές βλάβες αναπτύσσονται διάχυτα στον εγκέφαλο, μια έγκυρη εκτίμηση της επίπτωσης τους στη νόηση προϋποθέτει την συστηματική τους αξιολόγηση σε φλοιικές περιοχές που εμπλέκονται κατά κύριο λόγο στην άνοια [38]. Ιδιαίτερα σημαντικό είναι το γεγονός ότι στις συχνότατες περιπτώσεις μεικτής παθολογίας, οι συνέπειες της μικροαγγειακής παθολογίας μπορεί να συγκαλυφθούν από τη συνυπάρχουσα, σχετιζόμενη με την ηλικία, παθολογία τύπου Alzheimer [3].
Η παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζει περιληπτικά τα πρόσφατα κλινικοπαθολογικά δεδομένα σε ομάδες ηλικιωμένων με ή χωρίς αγγειακή παθολογία και ασχολείται με τη σημασία τους στο πλαίσιο των προσπαθειών να διευκρινιστεί νευροπαθολογικά η ΜΑ.
2. Η νευροανατομική βάση της νοητικής έκπτωσης απουσία αγγειακών βλαβών
Τα νευροϊνιδιακά τολύπια (ΝΙΤ), οι εναποθέσεις αμυλοειδούς, καθώς και η απώλεια νευρώνων και συνάψεων θεωρούνται κλασικά τα κύρια νευροπαθολογικά ευρήματα της ΝΑ. Τα ΝΙΤ και οι εναποθέσεις αμυλοειδούς ανευρίσκονται σταθερά και σε ηλικιωμένα άτομα χωρίς νοητική έκπτωση, αλλά στις περιπτώσεις ασθενών με ΝΑ, η κατανομή και η πυκνότητά τους είναι τέτοιες ώστε να αντανακλούν μείζονα διάσπαση όχι μόνο των οδών του ιππόκαμπου (όπως η διατιτραίνουσα οδός), αλλά και νεοφλοιικών κυκλωμάτων [39-41].
Αυτές οι δύο τύπων βλάβες φαίνεται να παρουσιάζουν διαφορετικές κλινικοπαθολογικές συσχετίσεις (για ανασκόπηση: 38,42). Συγκεκριμένα, η παρουσία αυξημένων πυκνοτήτων ΝΙΤ στους νευρώνες του ενδορινικού φλοιού και του ιππόκαμπου συσχετίζεται σημαντικά με τα ελλείμματα μνήμης του γήρατος, ενώ οι μαζικοί σχηματισμοί ΝΙΤ εντός γειτονικών περιοχών του μέσου και κατώτερου κροταφικού φλοιού συσχετίζονται με εκδήλωση ΝΑ [43-52].
Πρώιμες νευροπαθολογικές μελέτες βασισμένες στην αξιολόγηση των γεροντικών πλακών έδειξαν ασθενή συσχέτιση μεταξύ των εναποθέσεων αμυλοειδούς και της νοητικής κατάστασης [53,54], αν και πιο πρόσφατα ευρήματα μορφολογικών και βιοχημικών μελετών αμφισβήτησαν αυτή την υπόθεση [55-57].
Όσον αφορά την απώλεια νευρώνων, η παραδοσιακή αντίληψη ότι ο εκτεταμένος νευρωνικός θάνατος στο νεοφλοιό και στον ιππόκαμπο είναι αναπόφευκτο φαινόμενο του φυσιολογικού γήρατος δεν επιβεβαιώθηκε πρόσφατα από στερεολογικές μελέτες. Προτάθηκε, λοιπόν, ότι ο θάνατος νευρώνων στην πραγματικότητα είναι ιδιαίτερα τοπογραφικά εντοπισμένος στο φυσιολογικό γήρας και δεν είναι πιθανό να εξηγεί τη δυσλειτουργία του νεοφλοιού και του ιππόκαμπου [58-66].
Αν και στη ΝΑ ξεκάθαρα παρατηρείται θάνατος νευρώνων και εκφύλιση νευρωνικών κυκλωμάτων, οι αλλοιώσεις αυτές δεν είναι ούτε γενικευμένες και ούτε αφορούν εξίσου όλους τους τύπους νευρώνων σε μια δεδομένη φλοιική περιοχή. Ακόμα και σε περιπτώσεις πρώιμης ή ενδεχόμενης ΝΑ, όπως αυτές ορίζονται από βαθμολογία 0.5 στην κλίμακα Κλινικής Εκτίμησης της Άνοιας (Clinical Dementia Rating Scale, CDR), παρατηρείται εκτεταμένη απώλεια νευρώνων (μέχρι 50%) στο στρώμα ΙΙ του ενδορινικού φλοιού [57]. Εντούτοις, αρκετές περιπτώσεις ήπιας άνοιας δεν παρουσιάζουν ανιχνεύσιμη απώλεια νευρώνων στον κροταφικό νεοφλοιό, κάτι που ταιριάζει με τα ευρήματα πολλών εργασιών που δείχνουν ότι σε ηλικιωμένους χωρίς ή με ήπια γνωστική έκπτωση δεν ανευρίσκονται ΝΙΤ σχηματισμοί σε περιοχές του νεοφλοιού [42,43].
Δύο μεθοδολογικά προβλήματα μπορούν να εξηγήσουν τις διαφορές των παραπάνω ευρημάτων. Οι μετρήσεις των σχετιζόμενων με τη ΝΑ παθολογικών αλλοιώσεων στις περισσότερες από τις προαναφερόμενες εργασίες έγιναν με μη στερεολογικές μεθόδους, οι οποίες είναι ευαίσθητες στη μεροληπτική επιλογή του δείγματος. Το πιο σημαντικό πρόβλημα είναι, όμως, ότι ακόμα και κατά την εφαρμογή των πιο αυστηρών στερεολογικών μεθόδων [57, 67, 68], οι κύριες παθολογικές αλλοιώσεις της ΝΑ μελετώνται συνήθως ξεχωριστά, χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η καλά αποδεδειγμένη αλληλεπίδραση μεταξύ των εναποθέσεων αμυλοειδούς, των ΝΙΤ σχηματισμών και της απώλειας νευρώνων (για ανασκόπηση: 38,41).
Με σκοπό να μελετηθούν αυτά τα ζητήματα με προσοχή, πρόσφατα ολοκληρώθηκε μια σειρά προοπτικών στερεολογικών μελετών σε μια ομάδα 22 ηλικιωμένων ατόμων, υγιών ή με ποικίλης βαρύτητας νοητική έκπτωση αλλά χωρίς συνοδό αγγειακή παθολογία [69-71]. Σε όλες τις περιπτώσεις η νευροψυχολογική εκτίμηση έγινε 6 μήνες πριν το θάνατό τους με τη Σύντομη Εξέταση Νοητικής Κατάστασης (Mini Mental State Examination: MMSE) [72]. Οι μετρήσεις του συνολικού αριθμού των νευρώνων, του αριθμού των ενδοκυττάριων και εξωκυττάριων ΝΙΤ, καθώς και του συνολικού όγκου του αμυλοειδούς έγιναν με αυστηρή στερεολογική μεθοδολογία και αφορούσαν τον ιππόκαμπο, τον ενδορινικό φλοιό και την περιοχή 9 κατά Brodmann στην ανώτερη έλικα του μετωπιαίου λοβού και των δύο εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν την σχετιζόμενη με τη βαρύτητα της νόσου, αλλά όχι με την ηλικία, απώλεια των νευρώνων. Επίσης, βρέθηκε ότι μεγάλος αριθμός νευρώνων μπορεί να παραμένει είτε ανεπηρεάστος είτε σε ένα μεταβατικό στάδιο σχηματισμού ΝΙΤ, πιθανώς αντιπροσωπεύοντας μια σημαντική «εφεδρεία» μέχρι την εξέλιξη της ΝΑ σε πιο προχωρημένα στάδια. Όσον αφορά τις κλινικοπαθολογικές συσχετίσεις, ένα μεγάλο ποσοστό της διακύμανσης της βαθμολογίας της MMSE εξηγούνταν από τα ΝΙΤ και τον αριθμό των κυττάρων στην CA1 περιοχή του ιππόκαμπου (83% και 85.5%), στον ενδορινικό φλοιό (87.8% και 83.7%) και στην περιοχή 9 (87% και 79%). Στον όγκο του αμυλοειδούς στον ενδορινικό φλοιό, αλλά όχι στις περιοχές CA1 και 9, οφειλόταν το 58.5% της διακύμανσης της MMSE. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι ο συνολικός αριθμός ΝΙΤ στον ενδορινικό φλοιό και στην περιοχή 9, καθώς και ο αριθμός των νευρώνων στην περιοχή CA1 προέβλεπαν καλύτερα τη βαθμολογία στη MMSE.
Αυτές οι παρατηρήσεις κάνουν εφικτή τη δυνατότητα να προσδιοριστούν σημαντικές κλινικά νευροπαθολογικές αλλοιώσεις της ΝΑ σε εγκεφάλους ηλικιωμένων στο πλαίσιο απουσίας αγγειακών βλαβών. Είναι αξιοσημείωτο ότι αντίθετα από τη μέτρια απόδοση της κατά Braak σταδιοποίησης των ΝΙΤ [73], οι στερεολογικές μετρήσεις των ΝΙΤ και του αριθμού των νευρώνων επιτρέπουν την πρόβλεψη πάνω από 80% της κλινικής διακύμανσης σε αυτή την ομάδα ηλικιωμένων ασθενών. Το επόμενο κεφάλαιο ασχολείται με το παθολογικό υπόστρωμα της νοητικής έκπτωσης σε εγκεφάλους ηλικιωμένων στο πλαίσιο αυτή τη φορά της απουσίας νευροπαθολογίας τύπου Alzheimer.
3. Η νευροανατομική βάση της νοητικής έκπτωσης απουσία σημαντικής παθολογίας τύπου Alzheimer
Δεν προκαλεί ιδιαίτερη έκπληξη το γεγονός ότι το μορφολογικό υπόστρωμα της άνοιας που σχετίζεται με εγκεφαλική αγγειακή νόσο παραμένει φτωχά ορισμένο. Η κλασική άποψη για την ισχυρή σχέση μεταξύ ενός όγκου εμφράκτων στο φλοιό υψηλότερου των 100 ml με τη νοητική έκπτωση αμφισβητήθηκε από τον Tomlinson και τους συνεργάτες του [6] που πρότειναν την έννοια των «στρατηγικά εντοπισμένων μακροεμφράκτων». Σύμφωνα με αυτή την οπτική, αρκετές νευροπαθολογικές μελέτες έδειξαν ότι ακόμη και μικρού μεγέθους μακροέμφρακτα μπορούν να οδηγήσουν σε άνοια ή σε σημαντική επιδείνωση της νοητικής έκπτωσης σε ασθενείς με σίγουρη ΝΑ [1,3,21,74-78]. Εντούτοις, σε άλλες κλινικοπαθολογικές μελέτες περιστατικών με ΝΑ προτάθηκε ότι τα μικρού μεγέθους μακροέμφρακτα δεν συμβάλλουν στο συνολικό βαθμό της νοητικής έκπτωσης [79,80]. Επιπρόσθετα, ο εντοπισμός των μακροεμφράκτων, όπως φάνηκε από λειτουργικές απεικονιστικές μελέτες, δεν προσδιορίζει επαρκώς την κλινική τους σημασία (για ανασκόπηση: 81,82). Η πιθανή επίδραση μεμονωμένων μικροεμφράκτων στη νόηση παραμένει ακόμα πιο αντιφατική και τα στοιχεία που την αφορούν σπανίζουν. Αν και τα αποτελέσματα κάποιων εργασιών σε μεικτές καταστάσεις δείχνουν μια πιθανή αιτιολογική σχέση με την άνοια [74-76,78], υπάρχουν και αναφορές που δεν συμφωνούν με κάτι τέτοιο [80].
Για τη διερεύνηση του συγκεκριμένου θέματος μελετήθηκαν σε μια προοπτική κλινικοπαθολογική εργασία 45 ηλικιωμένα άτομα, ηλικίας 63 έως 100 ετών, με διαφόρου βαθμού νοητική έκπτωση, αλλά χωρίς σημαντική παθολογία τύπου ΝΙΤ ή μακροαγγειακών βλαβών. Αυτή η εργασία συμπεριέλαβε την αμφοτερόπλευρη μέτρηση όλων των μικροαγγειακών βλαβών και βασίστηκε σε πολυπαραγοντική ανάλυση προκειμένου να λάβει υπόψη την αλληλεπίδραση μεταξύ της μικροαγγειακής παθολογίας, της ηλικίας και της εναπόθεσης αμυλοειδούς. Η παρουσία και η βαρύτητα της άνοιας εκτιμήθηκε σε όλες τις περιπτώσεις με την CDR. Η νευροπαθολογική αξιολόγηση περιελάμβανε σταδιοποίηση της εναπόθεσης Αβ-πρωτεΐνης και αμφοτερόπλευρη ημιποσοτική μέτρηση των φλοιικών μικροεμφράκτων, της εστιακής φλοιικής γλοίωσης ή της γλοίωσης της λευκής ουσίας, καθώς και της απομυελίνωσης της λευκής ουσίας διάχυτα ή περικοιλιακά. Σε μια ανάλυση μονομεταβλητής λογιστικής παλινδρόμησης, τα φλοιικά μικροέμφρακτα εξηγούσαν το 36.1% της διακύμανσης της CDR, η περικοιλιακή απομυελίνωση της λευκής ουσίας το 10.6% και η διάχυτη απομυελίνωση της λευκής ουσίας το 4.6%. Μετά από έλεγχο της ηλικίας και της εναπόθεσης Αβ-πρωτεΐνης, τα φλοιικά μικροέμφρακτα προέβλεπαν καλύτερα τη νοητική κατάσταση (19.9% της διακύμανσης της CDR), ενώ η περικοιλιακή απομυελίνωση και η διάχυτη απομυελίνωση της λευκής ουσίας εξηγούσαν το 9.7% και το 5.4% της διακύμανσης της CDR, αντίστοιχα. Η εστιακή φλοιική γλοίωση, καθώς και η γλοίωση της λευκής ουσίας δεν συσχετίζονταν με την κλινική έκβαση. Συνεπώς, αυτή η μελέτη μιας επιλεγμένης ομάδας ηλικιωμένων ατόμων, επέτρεψε τον προσδιορισμό κλινικά έγκυρων διακριτών προτύπων που αφορούν τη συγκεκριμένη ομάδα των ετερογενών μικροαγγειακών βλαβών, αποφεύγοντας ταυτόχρονα την επίδραση της μακροαγγειακής παθολογίας και των ΝΙΤ σχηματισμών.
4. Προς την επίτευξη έγκυρων κλινικοπαθολογικών συσχετίσεων στη μεικτή άνοια
Τα ευρήματά μας αφορούν τα άκρα ενός ευρέως συνεχούς με τη ΝΑ και την αγγειακή άνοια στους δύο πόλους του. Από αυτή την οπτική, ανταποκρίνονται σε «καθαρές» καταστάσεις και μπορούν να επιτρέψουν την ταυτοποίηση της σχετικής συμβολής της παθολογίας τύπου ΝΑ και των μικροαγγειακών βλαβών στη νοητική έκπτωση, αποφεύγοντας έτσι έναν παράγοντα, όπως είναι η συνύπαρξή τους, που θα δημιουργούσε σύγχυση στην εξαγωγή συμπερασμάτων. Αν και σημαντικό, αυτό το βήμα στην έρευνα δεν επαρκεί για την ανάπτυξη νευροπαθολογικών κριτηρίων για τη ΜΑ. Δύο επιπρόσθετα θέματα πρέπει να ληφθούν υπόψη.
Σε μια πρώτη φάση είναι σημαντικό να εκτιμηθεί η κλινική επίδραση των μικρών μικροαγγειακών βλαβών και συγκεκριμένα των κενοτοπιωδών εμφράκτων στη γήρανση του εγκεφάλου. Αυτό, βέβαια, φαίνεται να είναι ιδιαίτερα δύσκολη προσπάθεια καθώς προϋποθέτει τον έλεγχο τουλάχιστον τριών μεταβλητών: του όγκου των βλαβών, της εντόπισής τους και της συνυπάρχουσας κλινικά σημαντικής μικροαγγειακής παθολογίας. Μόνο, όμως, έτσι θα αποκτηθεί στη συνέχεια η ικανότητα υπολογισμού της συνδυασμένης επίδρασης της μικροαγγειακής και μακροαγγειακής παθολογίας, καθώς και των νευρωνικών αλλοιώσεων τύπου ΝΑ σε σημαντικές φλοιικές περιοχές σε μεγάλες σειρές ασθενών με ΜΑ.
Αν και θεωρητικά ελκυστική, αυτή η κατά βήματα πρόοδος δεν είναι δυνατή χωρίς τη λύση συγκεκριμένων μειζόνων μεθοδολογικών προβλημάτων. Η εφαρμογή ημιποσοτικών μεθόδων μέτρησης της αγγειακής παθολογίας, παρά τη χρησιμότητά της στην αξιοπιστία μεταξύ βαθμολογητών, δεν παρέχει ακριβή προσέγγιση και συνεπώς είναι πιθανό να μειώνεται η ποιότητα των κλινικοπαθολογικών συσχετίσεων. Με αυτή την έννοια, είναι αναγκαία η ανάπτυξη αυστηρών στερεολογικών μελετών προσαρμοσμένων στην εκτίμηση των αγγειακών αλλοιώσεων.
Επιπλέον, αντίθετα από την ανάπτυξη ειδικών κλιμάκων για τη ΝΑ, στην κλινική εκτίμηση της ΜΑ χρησιμοποιούνται συνήθως μόνο κλίμακες μέτρησης της σφαιρικής νοητικής λειτουργίας, όπως οι CDR και MMSE. Η καταλληλότητά τους παραμένει αμφισβητήσιμη καθώς η βαθμολογία τους εξαρτάται κατά κύριο λόγο από τις επιδόσεις των ασθενών στη μνήμη και δεν αντανακλούν επαρκώς τις εστιακές νοητικές αλλοιώσεις που συνήθως παρατηρούνται στη ΜΑ.
Τέλος, η διερεύνηση της συνδυασμένης επίδρασης των αγγειακών και εκφυλιστικών βλαβών, με τη χρησιμοποίηση ανάλυσης πολλαπλών μεταβλητών, απαιτεί μεγάλο αριθμό ατόμων, στα οποία η τεκμηρίωση του νοητικού επιπέδου έχει γίνει προοπτικά. Περισσότερες εργασίες που να λαμβάνουν υπόψη τους τα παραπάνω απαιτούνται άμεσα ώστε να επιτευχθούν έγκυρα «εργαλεία» για τον ορισμό μελλοντικών νευροπαθολογικών κριτηρίων ΜΑ.
Βιβλιογραφικές αναφορές
[1] Snowdon DA, Greiner LH, Mortimer JA, Riley KP, Greiner PA, Markesbery WR. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The Nun Study. JAMA 1997;277:813-7.
[2] Zekry D, Duyckaerts C, Moulias R, Belmin J, Geoffre C, Herrmann F, Hauw JJ. Degenerative and vascular lesions of the brain have synergistic effects in dementia of the elderly. Acta Neuropathol (Berl) 2002;103:481-7.
[3] Esiri MM, Nagy Z, Smith MZ, Barnetson L, Smith AD. Cerebrovascular disease and threshold for dementia in the early stages of Alzheimer’s disease. Lancet 1999;354:919-20.
[4] Ince PG. Pathological correlates of late-onset dementia in a multicentre, community-based population in England and Wales. Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS). Lancet 2001;357:169-75.
[5] Delay J, Brion S. Les démences tardives. Paris: Masson, 1962.
[6] Tomlinson BE, Blessed G, Roth M. Observations on the brains of demented old people. J Neurol Sci 1970;11:205-42.
[7] Molsa PK, Paljarvi L, Rinne JO, Rinne UK, Sako E. Validity of clinical diagnosis in dementia: a prospective clinicopathological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985;48:1085-90.
[8] Chui HC, Victoroff JI, Margolin D, Jagust W, Shankle R, Katzman R. Criteria for the diagnosis of ischemic vascular dementia proposed by the State of California Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers. Neurology 1992;42:473-80.
[9] Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cummings JL, Masdeu JC, Garcia JH, Amaducci L, Orgogozo JM, Brun A, Hofman A, et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993;43:250-60.
[10] Malamud N. Neuropathology of organic brain syndromes associated with aging. New York: Plenum, 1972.
[11] Todorov AB, Go RC, Constantinidis J, Elston RC. Specificity of the clinical diagnosis of dementia. J Neurol Sci 1975;26:81-98.
[12] Jellinger K. Neuropathological aspects of dementias resulting from abnormal blood and cerebrospinal fluid dynamics. Acta Neurol Belg 1976;76:83-102.
[13] Sulkava R, Haltia M, Paetau A, Wikstrom J, Palo J. Accuracy of clinical diagnosis in primary degenerative dementia: correlation with neuropathological findings. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983;46:9-13.
[14] Barclay LL, Zemcov A, Blass JP, Sansone J. Survival in Alzheimer’s disease and vascular dementias. Neurology 1985;35:834-40.
[15] Esiri MM, Wilcock GK. Cerebral amyloid angiopathy in dementia and old age. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986;49:1221-6.
[16] Ulrich J, Probst A, Wuest M. The brain diseases causing senile dementia. A morphological study on 54 consecutive autopsy cases. J Neurol 1986;233:118-22.
[17] Alafuzoff I, Iqbal K, Friden H, Adolfsson R, Winblad B. Histopathological criteria for progressive dementia disorders: clinical-pathological correlation and classification by multivariate data analysis. Acta Neuropathol (Berl) 1987;74:209-25.
[18] Kokmen E, Offord KP, Okazaki H. A clinical and autopsy study of dementia in Olmsted County, Minnesota, 1980-1981. Neurology 1987;37:426-30.
[19] Wade JP, Mirsen TR, Hachinski VC, Fisman M, Lau C, Merskey H. The clinical diagnosis of Alzheimer’s disease. Arch Neurol 1987;44:24-9.
[20] Buhl L, Bojsen-Moller M. Frequency of Alzheimer’s disease in a postmortem study of psychiatric patients. Dan Med Bull 1988;35:288-90.
[21] Erkinjuntti T, Haltia M, Palo J, Sulkava R, Paetau A. Accuracy of the clinical diagnosis of vascular dementia: a prospective clinical and post-mortem neuropathological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:1037-44.
[22] Homer AC, Honavar M, Lantos PL, Hastie IR, Kellett JM, Millard PH. Diagnosing dementia: do we get it right? BMJ 1988;297:894-6.
[23] Joachim CL, Morris JH, Selkoe DJ. Clinically diagnosed Alzheimer’s disease: autopsy results in 150 cases. Ann Neurol 1988;24:50-6.
[24] Morris JC, McKeel DW Jr, Fulling K, Torack RM, Berg L. Validation of clinical diagnostic criteria for Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1988;24:17-22.
[25] Boller F, Lopez OL, Moossy J. Diagnosis of dementia: clinicopathologic correlations. Neurology 1989;39:76-9.
[26] Jellinger K, Danielczyk W, Fischer P, Gabriel E. Clinicopathological analysis of dementia disorders in the elderly. J Neurol Sci 1990;95:239-58.
[27] Mirra SS, Heyman A, McKeel D, Sumi SM, Crain BJ, Brownlee LM, Vogel FS, Hughes JP, van Belle G, Berg L. The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD). Part II. Standardization of the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease. Neurology 1991;41:479-86.
[28] Gilleard CJ, Kellett JM, Coles JA, Millard PM, Honavar M, Lantos PL. The St. George’s dementia bed investigation study: cardiovascular, neurological and neuropsychological correlates. Acta Psychiatr Scand 1993;87:273-8.
[29] Mendez MF, Mastri AR, Sung JH, Frey WH 2nd. Clinically diagnosed Alzheimer disease: neuropathologic findings in 650 cases. Alzheimer Dis Assoc Disord 1992;6:35-43.
[30] Brun A. Pathology and pathophysiology of cerebrovascular dementia: pure subgroups of obstructive and hypoperfusive etiology. Dementia 1994;5:145-7.
[31] Giannakopoulos P, Hof PR, Mottier S, Michel JP, Bouras C. Neuropathological changes in the cerebral cortex of 1258 cases from a geriatric hospital: retrospective clinicopathological evaluation of a 10-year autopsy population. Acta Neuropathol (Berl) 1994;87:456-68.
[32] Ince PG, McArthur FK, Bjertness E, Torvik A, Candy JM, Edwardson JA. Neuropathological diagnoses in elderly patients in Oslo: Alzheimer’s disease, Lewy body disease, vascular lesions. Dementia 1995;6:162-8.
[33] Victoroff J, Mack WJ, Lyness SA, Chui HC. Multicenter clinicopathological correlation in dementia. Am J Psychiatry 1995;152:1476-84.
[34] Yoshitake T, Kiyohara Y, Kato I, Ohmura T, Iwamoto H, Nakayama K, Ohmori S, Nomiyama K, Kawano H, Ueda K, Suseishi K, Tsuneyoshi M, Fujishima M. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimers’ disease in defined elderly Japanese population: the Hisayama study. Neurology 1995;45:1161-8.
[35] Bowler JV, Munoz DG, Merskey H, Hachinski V. Fallacies in the pathological confirmation of the diagnosis of Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:18-24.
[36] Nolan KA, Lino MM, Seligmann AW, Blass JP. Absence of vascular dementia in an autopsy series from a dementia clinic [see comments]. J Am Geriatr Soc 1998;46:597-604.
[37] Kammoun S, Gold G, Bouras C, Giannakopoulos P, McGee W, Herrmann F, Michel JP. Immediate causes of death of demented and non-demented elderly. Acta Neurol Scand Suppl 2000;176:96-9.
[38] Giannakopoulos P, Hof PR, Michel JP, Guimon J, Bouras C. Cerebral cortex pathology in aging and Alzheimer’s disease: a quantitative survey of large hospital-based geriatric and psychiatric cohorts. Brain Res Brain Res Rev 1997;25:217-45.
[39] Lewis DA, Campbell MJ, Terry RD, Morrison JH. Laminar and regional distributions of neurofibrillary tangles and neuritic plaques in Alzheimer’s disease: a quantitative study of visual and auditory cortices. J Neurosci 1987;7:1799-808.
[40] Pearson RC, Esiri MM, Hiorns RW, Wilcock GK, Powell TP. Anatomical correlates of the distribution of the pathological changes in the neocortex in Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1985;82:4531-4.
[41] Rogers J, Morrison JH. Quantitative morphology and regional and laminar distributions of senile plaques in Alzheimer’s disease. J Neurosci 1985;5:2801-8.
[42] Morrison JH, Hof PR. Life and death of neurons in the aging brain. Science 1997;278:412-9.
[43] Hof PR, Bierer LM, Perl DP, Delacourte A, Buee L, Bouras C, Morrison JH. Evidence for early vulnerability of the medial and inferior aspects of the temporal lobe in an 82-year-old patient with preclinical signs of dementia. Regional and laminar distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques. Arch Neurol 1992;49:946-53.
[44] Vickers JC, Delacourte A, Morrison JH. Progressive transformation of the cytoskeleton associated with normal aging and Alzheimer’s disease. Brain Res 1992;594:273-8.
[45] Bouras C, Hof PR, Morrison JH. Neurofibrillary tangle densities in the hippocampal formation in a non-demented population define subgroups of patients with differential early pathologic changes. Neurosci Lett 1993;153:131-5.
[46] Bouras C, Hof PR, Giannakopoulos P, Michel JP, Morrison JH. Regional distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex of elderly patients: a quantitative evaluation of a one-year autopsy population from a geriatric hospital. Cereb Cortex 1994;4:138-50.
[47] Bierer LM, Hof PR, Purohit DP, Carlin L, Schmeidler J, Davis KL, Perl DP. Neocortical neurofibrillary tangles correlate with dementia severity in Alzheimer’s disease. Arch Neurol 1995;52:81-8.
[48] Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol (Berl) 1991;82:239-59.
[49] Crystal H, Dickson D, Fuld P, Masur D, Scott R, Mehler M, Masdeu J, Kawas C, Aronson M, Wolfson L. Clinico-pathologic studies in dementia: nondemented subjects with pathologically confirmed Alzheimer’s disease. Neurology 1988;38:1682-7.
[50] Dickson DW, Crystal HA, Mattiace LA, Masur DM, Blau AD, Davies P, Yen SH, Aronson MK. Identification of normal and pathological aging in prospectively studied nondemented elderly humans. Neurobiol Aging 1992;13:179-89.
[51] Katzman R, Terry R, DeTeresa R, Brown T, Davies P, Fuld P, Renbing X, Peck A. Clinical, pathological, and neurochemical changes in dementia: a subgroup with preserved mental status and numerous neocortical plaques. Ann Neurol 1988;23:138-44.
[52] Price JL, Davis PB, Morris JC, White DL. The distribution of tangles, plaques and related immunohistochemical markers in healthy aging and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1991;12:295-312.
[53] Arriagada PV, Marzloff K, Hyman BT. Distribution of Alzheimer-type pathologic changes in nondemented elderly individuals matches the pattern in Alzheimer’s disease. Neurology 1992;42:1681-8.
[54] Arriagada PV, Growdon JH, Hedley-Whyte ET, Hyman BT. Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer’s disease. Neurology 1992;42:631-9.
[55] Cummings BJ, Pike CJ, Shankle R, Cotman CW. Beta-amyloid deposition and other measures of neuropathology predict cognitive status in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1996;17:921-33.
[56] Naslund J, Haroutunian V, Mohs R, Davis KL, Davies P, Greengard P, Buxbaum JD. Correlation between elevated levels of amyloid beta-peptide in the brain and cognitive decline. JAMA 2000;283:1571-7.
[57] Bussiere T, Friend PD, Sadeghi N, Wicinski B, Lin GI, Bouras C, Giannakopoulos P, Robakis NK, Morrison JH, Perl DP, Hof PR. Stereologic assessment of the total cortical volume occupied by amyloid deposits and its relationship with cognitive status in aging and Alzheimer’s disease. Neuroscience 2002;112:75-91.
[58] Gomez-Isla T, Price JL, McKeel DW Jr, Morris JC, Growdon JH, Hyman BT. Profound loss of layer II entorhinal cortex neurons occurs in very mild Alzheimer’s disease. J Neurosci 1996;16:4491-500.
[59] Gomez-Isla T, Hollister R, West H, Mui S, Growdon JH, Petersen RC, Parisi JE, Hyman BT. Neuronal loss correlates with but exceeds neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1997;41:17-24.
[60] West MJ, Gundersen HJ. Unbiased stereological estimation of the number of neurons in the human hippocampus. J Comp Neurol 1990;296:1-22.
[61] West MJ. Regionally specific loss of neurons in the aging human hippocampus. Neurobiol Aging 1993;14:287-93.
[62] West MJ, Coleman PD, Flood DG, Troncoso JC. Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal ageing and Alzheimer’s disease. Lancet 1994;344:769-72.
[63] West MJ, Slomianka L. Total number of neurons in the layers of the human entorhinal cortex. Hippocampus 1998;8:69-82.
[64] Simic G, Kostovic I, Winblad B, Bogdanovic N. Volume and number of neurons of the human hippocampal formation in normal aging and Alzheimer’s disease. J Comp Neurol 1997;379:482-94.
[65] Price JL, Ko AI, Wade MJ, Tsou SK, McKeel DW, Morris JC. Neuron number in the entorhinal cortex and CA1 in preclinical Alzheimer disease. Arch Neurol 2001;58:1395-402.
[66] Harding AJ, Halliday GM, Kril JJ. Variation in hippocampal neuron number with age and brain volume. Cereb Cortex 1998;8:710-8.
[67] Kril JJ, Patel S, Harding AJ, Halliday GM. Neuron loss from the hippocampus of Alzheimer’s disease exceeds extracellular neurofibrillary tangle formation. Acta Neuropathol (Berl) 2002;103:370-6.
[68] Morsch R, Simon W, Coleman PD. Neurons may live for decades with neurofibrillary tangles. J Neuropathol Exp Neurol 1999;58:188-97.
[69] Bussiere T, Gold G, Kovari E, Giannakopoulos P, Bouras C, Perl DP, Morrison JH, Hof PR. Stereologic analysis of neurofibrillary tangle formation in prefrontal cortex area 9 in aging and Alzheimer’s disease. Neuroscience 2003;117:577-92.
[70] Bussiere T, Giannakopoulos P, Bouras C, Perl DP, Morrison JH, Hof PR. Progressive degeneration of nonphosphorylated neurofilament protein-enriched pyramidal neurons predicts cognitive impairment in Alzheimer’s disease: stereologic analysis of prefrontal cortex area 9. J Comp Neurol 2003;463:281-302.
[71] Hof PR, Bussiere T, Gold G, Kovari E, Giannakopoulos P, Bouras C, Perl DP, Morrison JH. Stereologic evidence for persistence of viable neurons in layer II of the entorhinal cortex and the CA1 field in Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 2003;62:55-67.
[72] Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12:189-98.
[73] Gold G, Kovari E, Corte G, Herrmann FR, Canuto A, Bussiere T, Hof PR, Bouras C, Giannakopoulos P. Clinical validity of A beta-protein deposition staging in brain aging and Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:946-52.
[74] del Ser T, Bermejo F, Portera A, Arredondo JM, Bouras C, Constantinidis J. Vascular dementia. A clinicopathological study. J Neurol Sci 1990;96:1-17.
[75] Vinters HV, Ellis WG, Zarow C, Zaias BW, Jagust WJ, Mack WJ, Chui HC. Neuropathologic substrates of ischemic vascular dementia. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:931-45.
[76] Esiri MM, Wilcock GK, Morris JH. Neuropathological assessment of the lesions of significance in vascular dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63:749-53.
[77] Derouesne C, Poirier J. Cerebral lacunae: still under debate. Rev Neurol (Paris) 1999;155:823-31.
[78] Esiri MM. Which vascular lesions are of importance in vascular dementia? Ann N Y Acad Sci 2000;903:239-43.
[79] Jellinger KA, Attems J. Incidence of cerebrovascular lesions in Alzheimer’s disease: a postmortem study. Acta Neuropathol (Berl) 2003;105:14-7.
[80] Lee JH, Olichney JM, Hansen LA, Hofstetter CR, Thal LJ. Small concomitant vascular lesions do not influence rates of cognitive decline in patients with Alzheimer disease. Arch Neurol 2000;57:1474-9.
[81] Erkinjuntti T, Bowler JV, DeCarli CS, Fazekas F, Inzitari D, O’Brien JT, Pantoni L, Rockwood K, Scheltens P, Wahlund LO, Desmond DW. Imaging of static brain lesions in vascular dementia: implications for clinical trials. Alzheimer Dis Assoc Disord 1999;13 Suppl 3:S81-90.
[82] Kwan LT, Reed BR, Eberling JL, Schuff N, Tanabe J, Norman D, Weiner MW, Jagust WJ. Effects of subcortical cerebral infarction on cortical glucose metabolism and cognitive function. Arch Neurol 1999;56:809-14.
Το περιεχόμενο αυτής της ιστοσελίδας δεν ειναι διαθέσιμο για αντιγραφή.
