Εισαγωγή

Υπάρχει η έγνοια πως με την πάροδο της ηλικίας, η προοδευτική απώλεια νευρώνων και συνάψεων μπορεί να οδηγήσει σε δραματική αύξηση των ποσοστών επίπτωσης της όψιμης νόσου Alzheimer που θα εκδηλωθεί στις μακροβιότερες μελλοντικές γενιές [1].  Ωστόσο, ενώ υπάρχουν απτές αποδείξεις ότι το φυσιολογικό γήρας σχετίζεται με  κάποιο βαθμό γνωστικής έκπτωσης, η σχέση ανάμεσα στη νόσο Alzheimer, το φυσιολογικό γήρας και την εγκεφαλική λειτουργία δεν είναι ακόμη καθόλου σαφής [2-5]. Έχει δειχτεί πως στους περισσότερους ανθρώπους συσσωρεύονται με τα χρόνια αλλοιώσεις συνδεόμενες με τη νόσο Alzheimer [6], αλλά δεν υπάρχει ακόμη ομοφωνία για το εάν ο θάνατος των νευρικών κυττάρων (ή η απώλεια συναπτικής πυκνότητας) είναι αναπόφευκτο επακόλουθο της φυσιολογικής γήρανσης [7].  Εν αντιθέσει, η ύπαρξη προχωρημένων παθολογοανατομικών αλλοιώσεων τύπου Alzheimer συνοδεύεται κάποιες φορές από φυσιολογική γνωστική λειτουργία [8]. Οι παρατηρήσεις αυτές αναδεικνύουν τον σημαντικό διαχωρισμό μεταξύ παθολογοανατομίας και λειτουργίας του γηράσκοντος εγκεφάλου, ενισχύοντας την αντίληψη πως το γνωστικό απόθεμα παίζει καίριο ρόλο στην τροποποίηση της σχέσης μεταξύ παθολογικών αλλοιώσεων και γνωστικής λειτουργίας [9, 10]. Όντως, υπάρχουν συγκλίνοντα τεκμήρια που υποδεικνύουν ότι η εκπαίδευση και η γνωστική δραστηριότητα ασκούν προστατευτικές επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες, περιορίζοντας τον κίνδυνο της άνοιας [11-14].

Το κύριο αντικείμενο αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η επίδραση της νευροπροστασίας στην επίπτωση της νόσου Alzheimer. Υπό το πρίσμα του λειτουργισμού (functionalism), η φυσιολογική γνωστική λειτουργία εξαρτάται από την συμβολή ενός αριθμού Βασικών Γνωστικών Μονάδων (ΒΓΜ), οι οποίες μπορεί να αντιπροσωπεύουν νευρώνες, συνάψεις ή εγκεφαλικά κυκλώματα (βιολογικές μονάδες). Το γνωστικό απόθεμα αναφέρεται στον αριθμό των ΒΓΜ που πρέπει να χάσει ένα άτομο για να παρουσιάσει συμπτώματα άνοιας (10). Τα ειδικά ως προς την ηλικία ποσοστά επίπτωσης της νόσου Alzheimer αντανακλούν την εκάστοτε στιγμιαία πιθανότητα να πέσει η τιμή των βασικών γνωστικών μονάδων κάτωθεν ενός ορισμένου ουδού ο οποίος διαχωρίζει τη φυσιολογική γνωστική λειτουργία από την άνοια. Κατά συνέπεια, τα αναφερόμενα ποσοστά επίπτωσης της νόσου Alzheimer μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να κατασκευαστεί ένα μοντέλο και μια γραφική παράσταση της επίδρασης που έχει η γήρανση στον αριθμό των ΒΓΜ σ’ έναν φυσιολογικό (ζώντα) πληθυσμό. Το πιο σημαντικό είναι πως αυτό το απλό μαθηματικό μοντέλο παρέχει μια μοναδική μέθοδο για την εκτίμηση της επίδρασης της νευροπροστασίας στην επίπτωση της νόσου Alzheimer. Υπάρχουν αρκετές παρατηρήσεις που υποστηρίζουν αυτό το μοντέλο: (α) ολόκληρος ουσιαστικά ο πληθυσμός εμφανίζει κυτταροπαθολογικές αλλοιώσεις σχετιζόμενες με νόσο Alzheimer (αμυλοειδείς πλάκες και νευροινιδιακά τολύπια) μέχρι τη ηλικία των 90 ετών [6], (β) ο ιππόκαμπος αποτελεί περιοχή που παραβλάπτεται τόσο στη φυσιολογική γήρανση όσο και στην νόσο Alzheimer [7] και (γ) η μείωση της συναπτικής πυκνότητας φαίνεται πως είναι η κυριότερη μεταβλητή που σχετίζεται με την γνωστική έκπτωση, τόσο στη φυσιολογική γήρανση όσο και στην νόσο Alzheimer [11].

Μέθοδος

Δεδομένα: Επιδημιολογικές μελέτες

Η μέσω του Medline αναζήτηση της αγγλικής βιβλιογραφίας ανάμεσα στο 1966 και το τέλος του 2005, εντόπισε 26 μελέτες της επίπτωσης της νόσου Alzheimer που ικανοποιούσαν τα ακόλουθα κριτήρια: (α) η ανίχνευση των περιπτώσεων βασίστηκε σε έρευνα πεδίου (field survey) πληθυσμιακών δειγμάτων, (β) περιελάμβαναν άντρες και γυναίκες, (γ) αναφέρονταν ειδικά ως προς την ηλικία ποσοστά επίπτωσης για ήπια έως και σοβαρή άνοια, (δ) αναφέρονταν ή μπορούσαν να υπολογιστούν τα τυπικά σφάλματα των ποσοστών επίπτωσης από τα αναφερόμενα δεδομένα. Ανευρέθηκαν 11 μελέτες από την Ευρώπη [11-25], 8 μελέτες από την Βόρεια Αμερική [26-33], 4 μελέτες από την Ασία [34-37], 1 μελέτη από την Αφρική [38], 1 μελέτη από την Αυστραλία [39] και 1 μελέτη από την Νότια Αμερική [40]. Δεκαέξι μελέτες περιελάμβαναν ξεχωριστά δεδομένα για γυναίκες και άντρες. Κάποιες από αυτές τις 26 μελέτες είχαν συμπεριληφθεί σε προηγούμενες μετα-αναλύσεις και ανασκοπήσεις [41-45].

Μαθηματικό μοντέλο

Το μοντέλο θεωρεί πως: (α) ο αριθμός των ΒΓΜ εμφανίζει κατά προσέγγιση κανονική κατανομή για κάθε δοθείσα ηλικία, (β) η νόσος Alzheimer εκδηλώνεται όταν οι τιμές των ΒΓΜ πέφτουν κάτω από μια οριακή τιμή (ουδός εμφάνισης συμπτωμάτων). Συνεπώς, εφόσον τα ποσοστά επίπτωσης της νόσου Alzheimer αντικατοπτρίζουν την πιθανότητα (p) γνωστικής έκπτωσης σε κάθε δοθείσα ηλικία, τα ειδικά για την ηλικία κριτήρια z μπορούν να εξαχθούν άμεσα από τις τιμές του p. Με αναδιάταξη του τύπου του κριτηρίου z, προκύπτει η ακόλουθη εξίσωση: E(y|x) = c―z-score x SD(y|x),  όπου το c αναπαριστά τον ουδό εμφάνισης συμπτωμάτων, το E(y|x) την αναμενόμενη τιμή των ΒΓΜ (y) σε κάθε δοθείσα ηλικία (x), και το SD(y|x) την αντίστοιχη σταθερή απόκλιση.

Πρέπει να σημειωθεί ότι μεταθανάτιες μελέτες επιβεβαιώνουν την υπόθεση του μαθηματικού μοντέλου, σύμφωνα με την οποία οι ΒΓΜ μετρήσεις έχουν κατά προσέγγιση κανονική κατανομή σε κάθε δοθείσα ηλικία, και υποδεικνύουν πως τα συμπτώματα της νόσου Alzheimer εμφανίζονται όταν η τιμή της ΒΓΜ πέφτει γύρω στο 50% της φυσιολογικής της τιμής κατά τη νεαρή ηλικία (π.χ. των 20 ετών) [11, 46-51]. Έτσι, η τιμή ΒΓΜ μπορεί να εκφραστεί ως αναλογία, χρησιμοποιώντας το c=0,5 ως την πιο πιθανή οριακή τιμή. Αναλύσεις παλινδρόμησης σε προηγηθείσες μεταθανάτιες μελέτες υποδεικνύουν επίσης ότι SD(y|x) = 0,1 είναι η πιο πιθανή τιμή σταθερής απόκλισης. Συνεπώς, η τελική εξίσωση είναι E(y|x) = ΒΓΜ|age = 0,5 – 0,1 x z-score. Έγιναν και αναλύσεις ευαισθησίας για να αξιολογηθούν οι επιδράσεις των μεταβολών στις τιμές αυτών των παραμέτρων.

Στατιστική ανάλυση

Η μέση τιμή των ετήσιων, ειδικών ως προς την ηλικία, ποσοστών της επίπτωσης της νόσου Alzheimer (ανά 1000 άτομα-έτη) υπολογίστηκε από τα αναφερόμενα ποσοστά επίπτωσης, με χρήση δύο διαφορετικών μη-παραμετρικών μεθόδων παλινδρόμησης, loess και sm [52-54]. Καθώς τα ποσοστά έχουν πάντοτε περιορισμούς (δηλαδή μπορούν να λάβουν μόνο θετικές τιμές), στην ανάλυση παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε λογαριθμική (log) μετατροπή, όπου log είναι ο φυσικός λογάριθμος. Οι ειδικές ως προς την ηλικία μέσες τιμές που εκτιμήθηκαν με αυτόν τον τρόπο μετατράπηκαν εκ νέου στην αρχική κλίμακα (scale), η οποία δίνει την μέση πιθανότητα p για κάθε δοθείσα ηλικία· από την κλίμακα αυτή ελήφθησαν άμεσα οι αντίστοιχες τιμές του z-κριτηρίου, οι οποίες ενσωματώθηκαν στην τελική εξίσωση ΒΓΜ|age = 0,5 – 0,1 x z-score, δίνοντας έτσι την καμπύλη ΒΓΜ. Η παράμετρος εξομάλυνσης επιλέχτηκε σύμφωνα με το κριτήριο της διασταυρωμένης επικύρωσης (cross-validation) σε κάθε ανάλυση παλινδρόμησης [52-54]. Οι αντίστροφες διακυμάνσεις του λογαρίθμου των ποσοστών επίπτωσης της νόσου Alzheimer χρησιμοποιήθηκαν ως παράγοντες στάθμισης (weights), οι οποίοι είναι ανάλογοι με τον αριθμό της νέων περιπτώσεων Alzheimer [55]. Οι ίδιες μη-παραμετρικές σταθμισμένες μέθοδοι παλινδρόμησης εφαρμόστηκαν επίσης στις διαφορετικές  E(y|x) τιμές που ελήφθησαν άμεσα από τα αναφερόμενα σε κάθε μελέτη ποσοστά επίπτωσης. Για τις συγκρίσεις μεταξύ των δύο φύλων χρησιμοποιήθηκαν σταθμισμένες μη-παραμετρικές μέθοδοι (sm ANCOVA [ανάλυση συνδιακύμανσης], και γενικευμένα προσθετικά μοντέλα με χρήση του loess) [53].

Αποτελέσματα

Εκτιμήσεις των Βασικών Γνωστικών Μονάδων

Βρέθηκε ότι οι μη-παραμετρικές προσαρμογές των log ποσοστών επίπτωσης της νόσου Alzheimer ως προς την ηλικία, και οι αντίστοιχες καμπύλες ΒΓΜ (σχήμα 2), παραβίαζαν την αρχή της γραμμικότητας (sm απόκλιση,  P<0.0001). Συνεπώς, οι τιμές των ΒΓΜ στο γενικό πληθυσμό ελαττώνονται συναρτήσει της ηλικίας μέχρι και την ηλικία των 85 ετών περίπου, και μετά τείνουν να επιπεδώνονται. Η ανάλυση ευαισθησίας κατέδειξε ότι το γενικό πρότυπο της ΒΓΜ-καμπύλης παρέμενε σταθερό (α) μετά από μεταβολή των τιμών του c και της SD, (β) με τη χρήση τιμών SD εξαρτώμενων από την ηλικία (αυξανόμενης ή μειούμενης με την ηλικία SD) και (γ) χρησιμοποιώντας μη-σταθερές παραμέτρους εξομάλυνσης sm.

Οι ΒΓΜ-καμπύλες που προέκυψαν, για άντρες και γυναίκες χωριστά,  εμφάνιζαν παρόμοιο γενικό πρότυπο, με επιπέδωση της καμπύλης σε προχωρημένες ηλικίες (σχήμα 3). Ωστόσο, ενώ οι γυναικείες και οι ανδρικές ΒΓΜ καμπύλες προχωρούν σε στενή γειτνίαση έως και την ηλικία των 75 ετών, οι γυναίκες εμφανίζουν περαιτέρω επιδείνωση σε μεγαλύτερες ηλικίες. Αυτή η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (για τα log ποσοστά επίπτωσης της νόσου Alzheimer: sm ANCOVA, P<0.001, γενικευμένο προσθετικό μοντέλο με χρήση loess, P=0.0015). Κατά κάποιον ενδιαφέροντα τρόπο, οι δυο ΒΓΜ καμπύλες καθίστανται ουσιαστικά απαράλλαχτες στις μεγαλύτερες ηλικίες (σχήμα 4), εάν γίνει αδρή προσαρμογή ως προς τη διαφορά επιβίωσης των δύο φύλων με χρήση δεδομένων από τον γενικό πληθυσμό (γενικευμένο προσθετικό μοντέλο για log ποσοστό επίπτωσης της νόσου Alzheimer με χρήση ως συμμεταβλητής και των ειδικών για την ηλικία λόγο επιβίωσης γυναικών προς άνδρες, P=0,16) [56,57].

Επίδραση της νευροπροστασίας

Εξετάστηκαν δύο διαφορετικοί τύποι νευροπροστασίας: (α) οι κυτταρο-σωστικές θεραπείες (προστασία-1), που οδηγούν σε αυξημένο αριθμό ΒΓΜ για κάθε δοθείσα ηλικία και (β) οι νευροπροστατευτικές στρατηγικές που στοχεύουν στην αύξηση του γνωστικού αποθέματος (προστασία-2). Το μοντέλο δείχνει πως με 5% νευροπροστασία των ειδικών ως προς την ηλικία τιμών της ΒΓΜ (προστασία-1), ο συνολικός αριθμός των περιπτώσεων Alzheimer αναμένεται να μειωθεί κατά 45% στις ηλικίες μεταξύ 65 και 94 ετών (πίνακας 1). Με 20% νευροπροστασία, 96% των περιπτώσεων Alzheimer θα μπορούσε να  προληφθεί. Εξ άλλου, μια αύξηση του γνωστικού αποθέματος κατά 5% (δηλαδή η ελάττωση της οριακής τιμής από 0.5 σε 0.475 [προστασία-2]) θα διέσωζε το 34% των περιπτώσεων Alzheimer στο ηλικιακό φάσμα των 65-94 ετών (πίνακας 1).

Συζήτηση

Από τη μελέτη προκύπτει πως το ποσοστό επίπτωσης της νόσου Alzheimer αυξάνει με την ηλικία, αλλά επιβραδύνεται στις μεγάλες ηλικίες. Αν και όχι όλες [42], οι περισσότερες από τις προηγούμενες μετα-αναλύσεις έχουν εντοπίσει παρόμοια επιβράδυνση στα ποσοστά επίπτωσης της νόσου Alzheimer [41, 43, 44]. Σύμφωνα με το μοντέλο ο αριθμός των ΒΓΜ μειώνεται σταθερά με την ηλικία, αλλά τείνει να σταθεροποιηθεί στη προχωρημένη ηλικία. Αυτή η παρατήρηση πιθανώς αντικατοπτρίζει τον συνδυασμό δυο διαφορετικών φαινομένων: (α) την πρωιμότερη ανάπτυξη άνοιας σε υποκείμενα υψηλού κινδύνου (φορείς του αλληλίου της απολιποπρωτεϊνης ε4), η οποία έπειτα δίνει γένεση σε έναν πιο υγιή φυσιολογικό πληθυσμό, (β) τον μεταξύ των υποκειμένων σταθερό (ή ελαττούμενο), συναρτήσει της ηλικίας, κίνδυνο για νευρωνικό θάνατο που έχει δειχτεί πειραματικά ότι καθορίζει την κυτταρική κινητική στην νόσο Alzheimer και σε άλλες νευροεκφυλιστικές διαταραχές [58]. Πρέπει να τονιστεί ότι, ενώ με διαφορετικές τιμές ουδού και τιμές μεταβλητότητας λαμβάνουμε διαφορετικές  καμπύλες ΒΓΜ, το γενικό πρότυπο της καμπύλης –η επιπέδωση σε μεγαλύτερες ηλικίες–, είναι ως επί το πλείστον ανεξάρτητο των τιμών αυτών των παραμέτρων, υποδεικνύοντας σταθερά ελάττωση του κινδύνου για νευρωνικό θάνατο σε προχωρημένη ηλικία. Πράγματι, το σχήμα 3 δείχνει πως η μέση τιμή ΒΓΜ δύναται, όντως, να παρουσιάσει αύξηση στους ηλικιωμένους άνδρες. Το αποτέλεσμα αυτό συμφωνεί με πρόσφατα αποτελέσματα μεταθανάτιων μελετών [59] και υποδεικνύει ότι άνδρες που επιβιώνουν σε προχωρημένη ηλικία μπορεί να αποτελούν μια «υπερ-φυσιολογική» υποομάδα πληθυσμού [60].

Το μοντέλο αναδεικνύει, επίσης, διαφορές των φύλων στις καμπύλες ΒΓΜ. Υπάρχουν πειραματικά τεκμήρια που υποδεικνύουν ότι τα οιστρογόνα πιθανώς δρουν προστατευτικά στις γνωστικές λειτουργίες [7]. Συνεπώς, μπορεί να υποστηριχθεί πως η αποστέρηση των οιστρογόνων σε προχωρημένη ηλικία μπορεί να εξηγήσει γιατί οι γυναίκες παρουσιάζουν υψηλότερο ποσοστό επίπτωσης της νόσου Alzheimer σε σύγκριση με τους άνδρες [41-45]. Παρόλα αυτά, το γενικό πρότυπο των καμπυλών ΒΓΜ (καμία διαφορά μεταξύ των δυο φύλων έως και τα 75 έτη), δύσκολα εναρμονίζεται με αυτήν την αντίληψη. Παρομοίως, οι σταθερές διαφορές μεταξύ των φύλων ως προς το γνωστικό απόθεμα (π.χ. διαφορές στο επίπεδο μόρφωσης), θα πρέπει να συσχετίζονται με διαφορές των καμπυλών ΒΓΜ σε όλες τις ηλικίες και όχι μόνο στο φάσμα των μεγάλων ηλικιών. Πιο πιθανή εξήγηση είναι η επίδραση του παράγοντα «επιβίωση». Πράγματι, οι ανδρικές και γυναικείες καμπύλες ΒΓΜ κατ’ ουσία εξισώνονται στις μεγαλύτερες ηλικίες, εάν γίνει διόρθωση ως προς τις διαφορές επιβίωσης των δύο φύλων (σχήμα 4). Αυτή η παρατήρηση υποδεικνύει ότι η κοινωνικο-οικονομική ανάπτυξη και η βελτίωση των υπηρεσιών και των πολιτικών δημόσιας υγείας μπορεί να τείνουν στο να ευνοούν τη συγκριτική επιβίωση των σχετικά ευπαθών υποκειμένων, ειδικά σε προχωρημένη ηλικία. Συνεπώς, τα ποσοστά επίπτωσης της νόσου Alzheimer όψιμης έναρξης είναι πιθανόν να αυξάνονται, καθώς ο αριθμός των υποκειμένων που επιβιώνουν σε μεγάλες ηλικίες αυξάνει στις μελλοντικές γενιές που έχουν μεγαλύτερο προσδόκιμο ζωής. Παραδείγματος χάρη, εάν το προσδόκιμο ζωής των ανδρών αυξηθεί μέχρι να συγκλίνει με το προσδόκιμο ζωής των γυναικών, το ίδιο θα συμβεί και με το ποσοστό επίπτωσης της νόσου Alzheimer στους άνδρες.

Το πιο σημαντικό είναι πως το μοντέλο μάς επιτρέπει να προβλέψουμε τον αντίκτυπο των προληπτικών νευροπροστατευτικών στρατηγικών στα ποσοστά επίπτωσης της νόσου Alzheimer [61]. Οι κυτταρο-σωστικές, νευροπροστατευτικές θεραπείες αναμένεται να επιβραδύνουν τον ρυθμό απώλειας νευρώνων. Εφόσον η πιθανότητα να διασωθεί ένας νευρώνας από παθολογικές διεργασίες σχετιζόμενες με Alzheimer δεν μειώνεται με την ηλικία [58], το μοντέλο μπορεί εύκολα να προσαρμοστεί για να εκτιμηθεί η επίδραση της κυτταρο-σωστικής νευροπροστασίας στα ποσοστά επίπτωσης της νόσου Alzheimer. Βρέθηκε ότι ακόμη και σχετικά ήπιες νευροπροστατευτικές επιδράσεις στις τιμές ΒΓΜ μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική ελάττωση των ποσοστών επίπτωσης της νόσου Alzheimer. Εντούτοις, τα αποτελέσματα αυτά θα μπορούσαν να επιτευχθούν μόνο εάν μια τέτοια «υποθετική» νευροπροστατευτική θεραπεία εφαρμοζόταν καθολικά στον γενικό πληθυσμό (με το προστιθέμενο πρόβλημα των σχετιζόμενων με την θεραπεία παρενεργειών).

Μια πιο ρεαλιστική νευροπροστατευτική στρατηγική, που έχει σημαντικές συνέπειες για τη λήψη αποφάσεων δημόσιας υγείας σχετικά τις φερόμενες ως μεθόδους πρόληψης της νόσου Alzheimer, αφορά στα μέτρα που επιδιώκουν την αύξηση του γνωστικού αποθέματος. Υπάρχει ένα ολοένα αυξανόμενο σώμα ενδείξεων πως τα ανώτερα επίπεδα εκπαίδευσης και νοητικών ικανοτήτων σχετίζονται με μικρότερη γνωστική έκπτωση [9-14]. Η νοητική δραστηριότητα πιθανώς βελτιώνει την  αποδοτικότητα των εγκεφαλικών κυκλωμάτων και μπορεί επίσης να διευρύνει το επίπεδο περίσσειας των κυκλώματων ΒΓΜ (δηλαδή περισσότερες βασικές γνωστικές μονάδες θα πρέπει να χαθούν για να επιτευχθεί το ίδιο επίπεδο γνωστικής έκπτωσης) [10]. Το μοντέλο δείχνει πως μια 5% αύξηση του γνωστικού αποθέματος θα προλάμβανε το 1/3 των περιπτώσεων Alzheimer παγκοσμίως. Αυτό το αποτέλεσμα υποδεικνύει ότι οι πολιτικές υγείας που στοχεύουν στην αύξηση του επιπέδου εκπαίδευσης του γενικού πληθυσμού, αλλά και τα προγράμματα που εφαρμόζουν παρεμβάσεις γνωστικής εκγύμνασης, είναι πιθανότατα οι πιο αποτελεσματικές μέθοδοι πρόληψης της νόσου Alzheimer. Πράγματι, τα αρχικά αποτελέσματα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, έχουν ήδη δείξει ότι η γνωστική διέγερση επιβραδύνει την γνωστική έκπτωση [62,63].