Η συμμετοχή των αγγειακών εγκεφαλικών νοσημάτων στη ψυχική παθολογία ήταν γνωστή στα τέλη του 19^ο, τότε που οι Alzheimer και Binswanger περιέγραφαν την αγγειακή αιτιολογία κάποιων ανοιών. Το 1905 ο Gaupp περιέγραψε τις «καταθλιπτικές καταστάσεις της μεγάλης ηλικίας» –αρτηριοσκληρυντικής αιτιολογίας, όπως πίστευε–, ενώ ο Kraepelin σημείωνε, το 1921, την ευαλωτότητα των πασχόντων από αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια να αναπτύξουν κατάθλιψη. Ανάλογα θα γράψει και ο Bleuler τo 1951, έχοντας παρατηρήσει το μελαγχολικό συναίσθημα κάποιων ημίπληκτων αρρώστων (Newberg et al., 2006). Στη δεκαετία του ’70, η προσοχή θα στραφεί στις ψυχολογικές αντιδράσεις και τις κοινωνικές λειτουργικές μειονεξίες που θεωρήθηκαν ως παράγοντες οι οποίοι οδηγούν σε κατάθλιψη μετά από εγκεφαλικά επεισόδια ή στην αναζήτηση κάποιας συσχέτισης μεταξύ κατάθλιψης και περιοχής της εγκεφαλικής βλάβης (Lee & Onyke 2006).

Η ανάπτυξη των νευροαεπικονιστικών τεχνικών κατά τις τελευταίες δεκαετίες έδωσε ιδιαίτερη ώθηση στις σχετικές έρευνες, κάποιες από τις οποίες αφορούσαν εγκεφαλικά έμφρακτα σε άτομα της 3^ης ηλικίας, τα οποία ήταν κλινικώς αθόρυβα πλην όμως οι περικοιλιακές π.χ. υποενεργοποιημένες περιοχές βρίσκονταν σε ισχυρή συσχέτιση με καταθλιπτική συμπτωματολογία. Έτσι προβλήθηκε η «αρτηριοσκληρυντική κατάθλιψη» από τους Krishnan & McDonald (1995), και αναπτύχθηκε ιδιαίτερα η έννοια της «αγγειακής κατάθλιψης», από τους Alexopoulos et al. (1997, 2001, 2005) – πηγή έμπνευσης της «υπόθεσής» τους ήταν η διαπίστωση πως συνυπήρχε κατάθλιψη και γνωστική έκπτωση σε ηλικιωμένους, με κύρια στηρίγματά της: (α) τη συνύπαρξη αγγειακής νόσου και κατάθλιψης στους ηλικιωμένους και (β) την ανάπτυξη κατάθλιψης μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Ενέταξαν, έτσι, τη λεγόμενη «αγγειακή κατάθλιψη» στο πλαίσιο ενός ετερογενούς καταθλιπτικού συνδρόμου της τρίτης ηλικίας, ως κατάθλιψη οργανικής αιτιολογίας [δυσλειτουργία, κυρίως, του μετωποραβδωτού συστήματος και των συνδέσεών του με το λιμβικό σύστημα], χωρίς στοιχεία κληρονομικής επιβάρυνσης ή διαταραχών προσωπικότητας, με περισσότερα γνωστικά ελλείμματα, απάθεια, μειωμένη επίγνωση και περιορισμένες ιδέες ενοχής. Το συμπέρασμα τους ήταν πως μια χρόνια ισχαιμική βλάβη δεν δίνει έκδηλα νευρολογικά σημεία αλλά προδιαθέτει, επιταχύνει ή συντηρεί ένα καταθλιπτικό σύνδρομο σε ορισμένα άτομα της τρίτης ηλικίας. Παρέμενε, πάντως, άγνωστη η παθοφυσιολογική διαδικασία με την οποία οι αγγειακές εγκεφαλικές βλάβες προκαλούν κατάθλιψη, κάτω από ορισμένες περιστάσεις (Alexopoulos et al, 1997 – Lyketsos, 1998). Στο ίδιο όμως πλαίσιο, ο Alexopoulos (2001) προσδιόρισε και ένα καταθλιπτικό-εκτελεστικό δυσλειτουργικό σύνδρομο της τρίτης ηλικίας, ως κατ’ εξοχήν κλινική εκδήλωση της παθολογίας του μετωπο-ραβδωτού και του μετωπο-λιμβικού συστήματος, με περιορισμένη απαντητικότητα στα αντικαταθλιπτικά (Alexopoulos, 2001).

Οι έρευνες αυτές διέφεραν, βέβαια, από εκείνες που αφορούσαν την κατάθλιψη σε κλινικώς έκδηλα εγκεφαλικά επεισόδια: ενώ στην «αγγειακή κατάθλιψη» η έμφαση δίνεται στην αιτιοπαθοφυσιολογική σχέση μεταξύ βλάβης και κατάθλιψης, στην «κατάθλιψη μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο» η έμφαση δίνεται στη χρονική συσχέτιση των παραμέτρων αυτών, μεγαλύτερη στα πρώτα δύο χρόνια μετά το επεισόδιο (Newberg, 2006).

«Φυσικό πείραμα», που φωτίζει το ρόλο του εγκεφάλου στην εκδήλωση της καταθλιπτικής νόσου, χαρακτηρίζουν oι Lyketsos et al (1998) την εμφάνιση καταθλιπτικών διαταραχών σε πλείστες όσες νευρολογικές παθήσεις, όπως εγκεφαλικά επεισόδια, επιληψία, Alzheimer, Huntington, Parkinson, AIDS. Κι ύστερα διευκρινίζουν ότι στις περιπτώσεις αυτές η έννοια της αιτίας εμφανίζεται με δυο μορφές: (α) της ψυχολογικής αντίδρασης στις σωματικές μειονεξίες ή/και κοινωνικές δυσχέρειες που προκαλούν οι νευρολογικές παθήσεις και (β) της παθοφυσιολογικής εξήγησης. Τα συμπέρασμά τους είναι πως μπορεί, σε ορισμένες περιπτώσεις, η εγκεφαλική βλάβη να προκαλέσει κατάθλιψη μέσα από μια άμεση αλλά και άγνωστη παθοφυσιολογική διεργασία. Τα νευροπαθολογικά δεδομένα πρόσφατης μελέτης μας (Bozikas et al., 2005) τόνισαν την άλλη ακριβώς πλευρά, στηρίζοντας, έμμεσα έστω, την υπόθεση ότι οι ψυχολογικοί περισσότερο παρά οι βιολογικοί παράγοντες καθορίζουν μια κατάθλιψη μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο. Εντούτοις, εστιάζοντας την προσοχή προς την κατεύθυνση του ρόλου των μικρών μακροαγγειακών και μικροαγγειακών βλαβών –σε ομάδες με παθολογία [π.χ. Alzheimer] ή με φυσιολογικό γήρας–, όταν μάλιστα συνδυάζονται με γνωστική έκπτωση, διαπιστώνεται ότι τέτοια ευρήματα κερδίζουν σε σημαντικότητα στην παθογένεση μιας κατάθλιψης (Gold et al, 2007, Santos et al, 2009). Οι Brodaty et al., (2007) προτείνουν την ίδια αλλαγή στην εστίαση υποστηρίζοντας ότι η μετά από εγκεφαλικό κατάθλιψη μπορεί να σχετίζεται περισσότερο με σωρευτική εγκεφαλική παθολογία παρά με την πλευρά και τη σοβαρότητα ενός μοναδικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα φαινόμενα είναι πράγματι σύνθετα και τούτο υποστηρίζουν, από άλλη σκοπιά, οι Dieguez et al (2004): αμφίπλευρες είναι οι αιτιολογικές συσχετίσεις, όχι μόνο το εγκεφαλικό προκαλεί κατάθλιψη αλλά και το αντίθετο, έτσι που να γίνεται λόγος ακόμα και για «προ-εγκεφαλική κατάθλιψη», όπως αμφίπλευρες, άλλωστε, είναι και οι συσχετίσεις κατάθλιψης και άνοιας. Η κατάθλιψη μπορεί να είναι και συνέπεια και αιτία μιας αγγειακής εγκεφαλικής βλάβης

Η κριτική του Baldwin (2005) αντιλαμβάνεται το νέο νοσολογικό μοντέλο της «αγγειακής κατάθλιψης» ως εύχρηστο πλαίσιο εργασίας που θυμίζει στον κλινικό τις σημαντικές διαντιδράσεις μεταξύ κατάθλιψης και αγγειακής νόσου, αρκετά όμως περιοριστικό στο εννοιολογικό επίπεδο: η αγγειακή εγκεφαλική νόσος μπορεί να είναι επαρκής αιτία για την καταθλιπτική διαταραχή αλλά όχι και αναγκαία· η μονομέρεια υποτιμά άλλους παράγοντες, γενετικούς ή μη βιολογικούς και παραγνωρίζει το γεγονός ότι η προβαλλόμενη αιτιολογική σχέση δεν είναι ιεραρχική αλλά διπλής κατεύθυνσης, από την αγγειακή βλάβη στην κατάθλιψη και αντίστροφα. Γι’ αυτό, στο ερώτημα εάν υπάρχει ξεχωριστή κλινική διαδρομή που θα διαχώριζε την ομάδα, οι γνώμες διΐστανται, ενώ προβάλλεται και η ιδέα ενός spectrum παρά μιας αυστηρά περιγεγραμμένης υποκατηγορίας.

Στο ίδιο περίπου μήκος κύματος κινείται και η κριτική των McDougall & Brayne (2007): διαπιστώνουν και αυτοί ότι στην υπόθεση της «αγγειακής κατάθλιψης» απουσιάζει η διερεύνηση άλλων, εξ ίσου αιτιακών, παραγόντων, όπως οι γενετικοί και οι ψυχοκοινωνικοί και διατείνονται ότι, επί του παρόντος, δεν φαίνεται να υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις που να στηρίξουν έναν κλινικά αναγνωρίσιμο υποτύπο αγγειακής κατάθλιψης. Πρόσθετος λόγος, οι μεθοδολογικές αδυναμίες των σχετικών ερευνών, κυρίως, η δυσκολία να οριστεί ο αγγειακός κίνδυνος ή να προσδιοριστεί η σοβαρότητα των καταθλιπτικών συμπτωμάτων. Αντίθετα, οι Thuile et al (2007) τάσσονται υπέρ της νέας αυτής νοσογραφικής  έννοιας καθώς, με συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση των δεδομένων στους τέσσερις τύπους αξιοπιστίας –όψεως (σε ποια έκταση οι ειδικοί αποδέχονται την ύπαρξη της νοσολογικής οντότητας), περιγραφική (σε ποιο βαθμό εξειδικεύεται κλινικώς η διαταραχή), δομική (ο βαθμός κατανόησης της εμπλοκής μιας φυσιοπαθολογικής διαδικασίας στη νόσο), πρόβλεψης (κατά πόσο χαρακτηρίζεται από ειδική απάντηση σε μια θεραπεία ή μια ειδική πορεία)– κατέγραψαν καλή αξιοπιστία στον πρώτο και τον τελευταίο τύπο και μέση αξιοπιστία στον δεύτερο και τρίτο τύπο.

Για τους Sneed et al. (2006), η μη διάκριση μεταξύ πρώιμης και όψιμης κατάθλιψης στο DSM-IV παραγνωρίζει τα ιδιαίτερα σωματικά, ψυχολογικά και κοινωνικά χαρακτηριστικά των καταθλιπτικών της τρίτης ηλικίας· γι αυτό και θεωρούν αναγκαίο να προσδιοριστούν ξεχωριστοί τύποι κατάθλιψης στην ομάδα των ηλικιωμένων. Αντιμετωπίζουν, όμως, με επιφύλαξη [λόγω ασυμφωνίας ως προς τα κριτήρια] αυτό που ως τώρα ορίζεται ως αγγειακή κατάθλιψη,  πιστεύοντας ότι, εν καιρώ, η αναζήτηση και της εξωτερικής αξιοπιστίας στη κατασκευή των ομάδων, θα αποτελέσει πρότυπο για μελλοντική ταξινόμηση.

Ανασκοπώντας τις έρευνες μιας δεκαετίας, ο Alexopoulos (2006) θα υπερασπιστεί το έργο του, προβάλλοντας ότι, αν μη τι άλλο, η υπόθεση της αγγειακής κατάθλιψης προώθησε την έρευνα της κατάθλιψης στη τρίτη ηλικία, παρέχοντας αρκετά εμπειρικά δεδομένα σχετικά με την ευαλωτότητα σε διαταραχές του συναισθήματος αλλά και σε ψυχωτικές διαταραχές ορισμένων ατόμων με εγκεφαλικά αγγειακά προβλήματα. Επιπρόσθετα, έδωσε έναυσμα για τον προσδιορισμό μιας υποφλοιώδους ισχαιμικής κατάθλιψης, ως ξεχωριστής ψυχιατρικής νόσου που απαντά στα αντικαταθλιπτικά (Taylor et al., 2006), αντίθετα προς το μνημονευθέν ήδη καταθλιπτικό-εκτελεστικό δυσλειτουργικό σύνδρομο της τρίτης ηλικίας, το οποίο ανθίσταται στη θεραπεία (Alexopoulos, 2001)  

Δεν μπορούσε φυσικά να απουσιάσει η «αγγειακή μανία» (Steffens & Krishnan, 1998) για να ορίσει ό,τι παλιότερα ονομαζόταν «δευτερογενής μανία» (Krauthammer & Klerman, 1978). Την επαναφέρουν στην επιφάνεια οι Wijeratne et al., (2007) επισημαίνοντας την απουσία συστηματικών δεδομένων. Προτείνοντας τον νέο όρο ως πλέον κατάλληλο, ζητούν να καθοριστούν σαφέστερα τα κλινικά κριτήρια με τη μελέτη ατόμων άνω των 50 ετών που εμφανίζουν για πρώτη φορά μανιακή συμπτωματολογία.