Η νόσος Alzheimer αποτελεί τον πλέον συνήθη τύπο άνοιας με επίπτωση η οποία αναμένεται να φτάσει τα 35 εκατομμύρια παγκοσμίως μέχρι το τέλος του 2010. Κλινικά η νόσος χαρακτηρίζεται από ύπουλη έναρξη και προοδευτική έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών σε συνδυασμό με συμπεριφορικές διαταραχές, καταλήγοντας τελικά να αποτελεί την έκτη κατά σειρά συχνότητας αιτία θανάτου (Alzheimer’s Association, 2009). Από παθολογοανατομική σκοπιά, η νόσος χαρακτηρίζεται από εξωκυττάριες εναποθέσεις αμυλοειδούς στη φαιά ουσία, τις «γεροντικές πλάκες», καθώς και ενδοκυττάρια σύμπλοκα μίας ανώμαλης μορφής της μικροσωληναριακής tau πρωτεΐνης, τα «νευροϊνιδικά τολύπια». Το γεγονός ότι οι νευροϊνιδιακές αλλοιώσεις, σε αντίθεση με τις γεροντικές πλάκες, ακολουθούν ένα σαφώς αναγνωρίσιμο μοτίβο ανάπτυξης και επέκτασης κατά την εξέλιξη της νόσου καθιστούν εφικτή την παθολογοανατομική σταδιοποίηση της νόσου. Επιπλέον, οι νευροϊνιδιακές αλλοιώσεις –και όχι οι πλάκες– είναι αυτές που καθορίζουν και τη διάρκεια και τη βαρύτητα της νόσου (Arriagada et al., 1992, Bierer et al., 1995). Έτσι, σύμφωνα με την κλασική μελέτη των Braak & Braak, μπορούμε να διακρίνουμε συνολικά έξι παθολογοανατομικά στάδια (Braak and Braak, 1991). Η ανάπτυξη νευροϊνιδιακών αλλοιώσεων εντός του νευρώνα θα τον οδηγήσει τελικά σε κυτταρικό θάνατο. Η πρώτη εμφάνιση παθολογοανατομικών βλαβών στον εγκέφαλο (στάδιο Ι) θεωρείται πλέον δεδομένο ότι προηγείται των πρώτων κλινικών εκδηλώσεων (στάδιο IV) κατά έτη ή ακόμη και δεκαετίες (Braak and Braak, 1997).

Τα παθολογοανατομικά αυτά ευρήματα χαρακτηρίζουν την εγκεφαλική γήρανση και εμφανίζονται μεν σε ασθενείς με Alzheimer’s, πλην όμως δεν είναι παθογνωμονικά νόσησης αφού εμφανίζονται και σε γνωστικά υγιείς ηλικιωμένους (Mountjoy et al., 1983, Braak and Braak, 1991, Bouras et al., 1994, Bierer et al., 1995). Επιπλέον, αν εξαιρέσουμε τις σπάνιες περιπτώσεις πρώιμης έναρξης, η επίπτωση της νόσου Alzheimer θεωρείται γενικά εξαρτώμενη από την ηλικία, που αυξάνεται εκθετικά μεταξύ 65 και 95 ετών (Kukull et al., 2002, Launer et al., 1999). Τα παραπάνω παθολογοανατομικά και στατιστικά ευρήματα εγείρουν το ερώτημα εάν τελικά η νόσος αποτελεί μία αναπόφευκτη με την πάροδο των ετών εκφύλιση του νευρικού ιστού ή εάν, αντίθετα, θα μπορούσαν να υπάρχουν κάποιοι προστατευτικοί παράγοντες, οι οποίοι θα έδιναν σε ορισμένα άτομα τη δυνατότητα να παραμένουν γνωστικά υγιείς πέραν του αναμενόμενου.

Στην κατεύθυνση της ανακάλυψης και κατανόησης των μυστικών της μακροζωίας, μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει η έρευνα σε υγιείς αιωνόβιους (centenarians), οι οποίοι αποτελούν ζωντανά παραδείγματα «επιτυχημένης γήρανσης». Η πληθυσμιακή αυτή ομάδα φαίνεται πως χαρακτηρίζεται από κάποιες ψυχοβιολογικές ιδιαιτερότητες. Συνολικά παρουσιάζουν χαμηλότερη βαθμολογία σε κλίμακες κατάθλιψης και άγχους, φαίνεται να έχουν αποτελεσματικότερες ικανότητες αντιμετώπισης του stress και αναφέρουν μεγαλύτερη ικανοποίηση με τη ζωή, καθώς και τις κοινωνικές και οικογενειακές τους σχέσεις συγκρινόμενοι με νεότερους ηλικιωμένους εξεταζόμενους (Dello Buono et al., 1998). Ταυτόχρονα φαίνεται πως παρουσιάζουν και ανθεκτικότητα στην εκφυλιστική διαδικασία της νόσου Alzheimer (Howieson et al., 1997). Σε αντίθεση με παλαιότερες αντιλήψεις, οι οποίες ήθελαν την άνοια να αποτελεί τον κανόνα στους γηραιότερους των γηραιοτέρων, νεότερες μελέτες υποστηρίζουν ότι ο κίνδυνος εμφάνισης νόσου Alzheimer ελαττώνεται σημαντικά μετά την ηλικία των 90 ετών (Lautenschlager et al., 1996).

Στα νεότερα αυτά δεδομένα συντάσσονται και τα ευρήματα από τη μελέτη σε μία γυναίκα 115 ετών, η οποία εκπονήθηκε το 2008 στο Πανεπιστήμιο του Groningen της Ολλανδίας (den Dunnen et al. 2008). Εν ζωή, η εν λόγω εξεταζόμενη υποβλήθηκε δις σε νευροψυχολογικό έλεγχο, αρχικά σε ηλικία 112 ετών και 5 μηνών και στη συνέχεια σε ηλικία 113 ετών και 10 μηνών. Κατά τις εκτιμήσεις αυτές η εξεταζόμενη δεν παρουσίαζε διαταραχές προσανατολισμού και οι επιδόσεις της στις εξετάσεις της μνήμης και των γνωστικών δεξιοτήτων προσομοίαζαν με εκείνες ατόμων ηλικίας 60 -75 ετών. Μετά το θάνατό της, η γυναίκα υπεβλήθη σε νεκροτομική μελέτη, η οποία αποκάλυψε μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα στομάχου, το οποίο αποτέλεσε και την αιτία θανάτου. Επίσης βρέθηκαν λίγες εμφυσηματικές βλάβες στους πνεύμονες, ενώ, όσον αφορά το καρδιαγγειακό σύστημα, το μυοκάρδιο ήταν ανέπαφο και τα σημεία αθηροσκλήρωσης πολύ περιορισμένα. Στην εξέταση του εγκεφάλου δεν βρέθηκαν εναποθέσεις β-αμυλοειδούς και γεροντικές πλάκες. Επίσης διαπιστώθηκαν φυσιολογικές νευραξονικές πυκνότητες, καθώς και απουσία απομυελίνωσης και σωματίων Lewy. Οι συνολικές νευροϊνιδιακές αλλοιώσεις που ανευρέθηκαν κατέταξαν τη νόσο ως σταδίου ΙΙ κατά Braak. Η παθολογοανατομική αυτή εικόνα δεν συνοδεύεται από παθολογική συμπτωματολογία, γεγονός το οποίο συμβαδίζει απόλυτα με την κλινική εικόνα της εξεταζόμενης και τις επιδόσεις της στις νευροψυχολογικές δοκιμασίες. Η ενδιαφέρουσα αυτή μελέτη συνάδει με τις παλαιότερες απόψεις περί «υπερφυσιολογικών αιωνόβιων» (supernormal centenarians), οι οποίοι φαίνεται να στερούνται κλινικής και παθολογοανατομικής εικόνας Alzheimer (Mizutani and Shimada, 1992, Giannakopoulos et al., 1993, Green et al., 2000, Delaére et al., 1993).

Στη βιβλιογραφία υπάρχουν πολλές αναφορές, οι οποίες υποστηρίζουν ότι η νευροεκφυλιστική διαδικασία τύπου Alzheimer παρουσιάζει στην ηλικιακή ομάδα των αιωνόβιων κάποιες ιδιαιτερότητες και ακολουθεί διαφορετικά πρότυπα συγκριτικά με νεαρότερους πάσχοντες. Συνολικά οι διαφορές της εκφυλιστικής διαδικασίας μεταξύ των αιωνόβιων και των νεότερων ηλικιακών ομάδων μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε δύο ομάδες.

Κατ’ αρχάς οι αιωνόβιοι φαίνεται να παρουσιάζουν ένα σύνολο ιδιαιτεροτήτων όσον αφορά την ανάπτυξη και την επέκταση των νευροεκφυλιστικών αλλοιώσεων, το οποίο συγκροτεί μια ξεχωριστή και ιδιαίτερη συνολική παθολογοανατομική εικόνα δυνάμενη να χαρακτηριστεί και ως «μετατόπιση» των βλαβών συγκριτικά με το αναμενόμενο. Για παράδειγμα, σύμφωνα με τις μελέτες των Giannakopoulos et al., (1995) ανάπτυξη νευροϊνιδιακών αλλοιώσεων στο πρόσθιο τμήμα της περιοχής CA1 του ιπποκάμπου αποτελεί, στην ηλικιακή αυτή ομάδα, καίριο βήμα στην ανάπτυξη ανοϊκής συμπτωματολογίας, ενώ αντίθετα βλάβες στο οπίσθιο τμήμα φαίνεται να μην σχετίζονται με την εκδήλωση συμπτωμάτων. Όσον αφορά δε τους υποφλοιώδεις πυρήνες, η προσβολή του βασικού πυρήνα του Meynert είναι στατιστικώς σημαντικά συχνότερη στους πάσχοντες από ό,τι στους υγιείς αιωνόβιους, ενώ δεν ισχύει το ίδιο και για τον υπομέλανα τόπο και την αμυγδαλή (Giannakopoulos et al., 1996, 1997; Bouras et al, 2004). Επιπλέον, οι υπερήλικες πάσχοντες φαίνεται να παρουσιάζουν λιγότερες νευροϊνιδιακές εναποθέσεις στο υπέρεισμα του ιπποκάμπου, τον ενδορινικό φλοιό και σε περιοχές του νεοφλοιού (Giannakopoulos et al., 1993, Green et al., 2000), γεγονός το οποίο μπορεί να υποδηλώνει ότι η επέκταση των νευροϊνιδιακών αλλοιώσεων από τον ιππόκαμπο στον κροταφικό φλοιό πιθανόν παίζει μικρότερο ρόλο στην κλινική εμφάνιση Alzheimer στους αιωνόβιους, σε αντίθεση με τους νεότερους ασθενείς, όπου η συγκεκριμένη επέκταση έχει ενοχοποιηθεί για εκδήλωση σαφούς ανοϊκής συμπτωματολογίας (Hof et al. 1992, Bouras et al. 1994, Giannakopoulos et al. 1994a). Η εκδήλωση εμφανών ανοϊκών συμπτωμάτων στους αιωνόβιους απαιτεί, πέραν της ανάπτυξης νευροϊνιδιακών αλλοιώσεων στην περιοχή CA1, και προοδευτική προσβολή των βρεγματικών περιοχών και της έλικας του προσαγωγίου, βλάβες οι οποίες συνήθως σπανίζουν στα αρχικά κλινικά στάδια του Alzheimer στις νεαρότερες ηλικίες, με σχετική διαφύλαξη των συνειρμικών περιοχών της άνω μετωπιαίας και της κάτω κροταφικής έλικας (Hof et al. 1992, Giannakopoulos et al. 1996). Μία επιπλέον ιδιαιτερότητα αποτελεί το γεγονός ότι στην ομάδα των αιωνόβιων εμφανίζεται μία σχετικά εκλεκτική προσβολή των στιβάδων II και III των συνειρμικών φλοιικών περιοχών, τόσο σε πάσχοντες από Alzheimer όσο και σε υγιείς, σε αντίθεση με τους νεότερους πάσχοντες όπου η πλειοψηφία των νευροϊνιδιακών αλλοιώσεων εμφανίζεται σε περισσότερο εν τω βάθει στιβάδες (V και VI) (Pearson et al., 1985, Lewis et al., 1987, Giannakopoulos et al., 1994a, 1995, 1996). Τέλος, αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι, σε αντίθεση με τους νεότερους πάσχοντες, σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ της πυκνότητας των «γεροντικών πλακών» στον εγκεφαλικό φλοιό –και συγκεκριμένα στις περιοχές 7, 9 ,20, 23 και 24– και της βαρύτητας της νόσου (Giannakopoulos et al., 1994b, 1995, 1996).

Εκτός των ιδιαιτεροτήτων στην κατανομή των νευροϊνιδιακών αλλοιώσεων και των γεροντικών πλακών, οι αιωνόβιοι παρουσιάζουν και ένα ιδιαίτερο μοτίβο καταστροφής νευρικών κυττάρων (Giannakopoulos et al.,1996), χαρακτηριζόμενο συνολικά από λιγότερες νευρωνικές απώλειες και ηπιότερη αμυλοειδική αγγειοπάθεια (CAA) συγκριτικά με τους νεότερους ηλικιωμένους (Itoh et al., 1998). Συγκεκριμένα, ιδιαίτερα ενδιαφέρον εύρημα αποτελεί η διατήρηση, στην ομάδα των αιωνόβιων, σχετικά ανέπαφης της περιοχής CA1 του ιπποκάμπου όσον αφορά τις νευρωνικές πυκνότητες, παρά την πιθανή πυκνή παρουσία νευροϊνιδιακών τολυπίων (West et al. 1994). Αντίθετα, η ελάττωση των νευρικών κυττάρων στις στιβάδες II και V του ενδορινικού φλοιού και στις περιοχές 9 και 20, η οποία ευρίσκεται ως σταθερό εύρημα της νόσου Alzheimer σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, αποτελεί περιοχή ιδιαίτερα ευαίσθητη στην ομάδα των αιωνόβιων, καθώς μία ήπια νευρωνική απώλεια σε αυτές τις περιοχές μπορεί να αρκεί για την εμφάνιση άνοιας σε άτομα άνω των 95 ετών (Hansen et al., 1988). Γενικά φαίνεται πως στην ομάδα των αιωνόβιων δεν υπάρχει απόλυτη συσχέτιση μεταξύ της ανάπτυξης νευροϊνιδιακών αλλοιώσεων και της μείωσης των νευρωνικών πυκνοτήτων, γεγονός που έρχεται σε αντίθεση με την ισχύουσα κατάσταση σε ηλικιωμένους κάτω των 85 ετών (Gómez-Isla et al., 1996), ενώ ταυτόχρονα υπάρχει η υπόνοια παράδοξης συσχέτισης της ανάπτυξης γεροντικών πλακών με νευρωνικές απώλειες, τουλάχιστον σε κάποιες φλοιικές περιοχές.

Οι αιωνόβιοι φαίνεται να εκπροσωπούν έναν σπάνιο φαινότυπο, χαρακτηριζόμενο από διαφορετικό τύπο «εγκεφαλικής γήρανσης», ο οποίος μεταφράζεται τελικά σε αυξημένη ανθεκτικότητα στην ανάπτυξη βλαβών τύπου Alzheimer. Το βιολογικό υπόβαθρο της ευνοϊκής αυτής υπόστασης δεν είναι ακόμη πλήρως γνωστό και κατανοητό. Ενδιαφέρουσα, για παράδειγμα, είναι η απουσία συσχέτισης της εξέλιξης της νόσου και του αλληλίου ε4 της απολιποπρωτεΐνης Ε – παρουσία του οποίου αποτελεί μείζονα παράγοντα κινδύνου στις νεαρότερες πληθυσμιακές ομάδες (Rebeck et al., 1994, Schachter et al., 1994, Sobel et al., 1995, Asada et al., 1996) –, γεγονός το οποίο υπονοεί ότι πίσω από τις ιδιαιτερότητες των αιωνόβιων πιθανόν να κρύβεται κάποια γονιδιακή παράμετρος. Γενετικές μελέτες στον τομέα της γήρανσης και της άνοιας προτείνουν την ύπαρξη συγκεκριμένων υπεύθυνων γονιδίων, τα οποία θα μπορούσαν να τροποποιήσουν ή να καθυστερήσουν την έναρξη της εκφυλιστικής διαδικασίας και κατά συνέπεια θα αποτελούσαν σημαντικό στόχο έρευνας στον τομέα της πρόληψης και θεραπείας της άνοιας (Kaye, 1997). Προς το παρόν έχουν αναγνωριστεί ήδη δύο γονίδια, τα οποία πιθανολογείται πως προδιαθέτουν προς τη μακροζωία. Και τα δύο σχετίζονται με τη σύνθεση λιποπρωτεϊνών, γεγονός που ενισχύει την άποψη ότι το καλό καρδιαγγειακό προφίλ είναι πρωταρχικής σημασίας στην επίτευξη μακροζωίας (Barzilai et al., 2003, Geesaman et al, 2003, Puca et al, 2001). Η εμφάνιση δε ευνοϊκών καρδιαγγειακών χαρακτηριστικών στην ηλικιακή ομάδα των αιωνόβιων έχει υποστηριχτεί κατά καιρούς και από πλήθος άλλων μελετών (Roberts and Shirani, 1998, Galioto et al., 2007, Cobler et al., 1989, Roberts, 1998, Kapciñska, 2000), ενώ τελευταία όλο και περισσότερο έρχονται στο φως νέες έρευνες, οι οποίες θέλουν το καλό αυτό καρδιαγγειακό προφίλ να συσχετίζεται αντιστρόφως ανάλογα με την ανάπτυξη, τόσο αγγειακής όσο και άνοιας τύπου Alzheimer. Για παράδειγμα, ο φυσιολογικός φλεβοκομβικός ρυθμός φαίνεται πως συσχετίζεται με καλύτερες γνωστικές λειτουργίες και υψηλότερη βαθμολογία στο MMSE, γεγονός το οποίο θα μπορούσε πιθανόν να αποδοθεί στην εξασφάλιση καλύτερης εγκεφαλικής αιμάτωσης, η οποία συνεπάγεται την αποτροπή της ισχαιμίας και του αποπτωτικού θανάτου των νευρικών κυττάρων (Kapciñska, 2000), ενώ η έγκαιρη και αποτελεσματική αντιμετώπιση της κολπικής μαρμαρυγής προτείνεται μάλιστα και ως πιθανό μέσο πρόληψης της νόσου Alzheimer (Bellomo et al., 2009).

Πέραν του ευνοϊκού καρδιαγγειακού προφίλ, οι αιωνόβιοι φαίνεται να διαθέτουν ταυτόχρονα και αποτελεσματικότερους αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς, καλύτερο διατροφικό status και ανοσολογικό προφίλ, καθώς και καλύτερα ενδοκρινολογικά και μεταβολικά χαρακτηριστικά, σε σύγκριση με νεότερους ηλικιωμένους (Moroni et al., 2005). Επίσης, αξιοσημείωτο είναι ότι οι αιωνόβιοι φαίνεται να έχουν τα υψηλότερα επίπεδα βιταμινών Α και Ε, χαρακτηριστικό το οποίο δύναται να δρα προστατευτικά και να προδιαθέτει προς τη μακροζωία είτε μέσω αντιοξειδωτικών μηχανισμών είτε μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού συστήματος (Mecocci et al., 2000, Ross et al, 1994, Meydani et al., 1997, Pallast et al., 1999). Υποστηρίζεται δε ότι το ευμενές αυτό βιοχημικό και ανοσολογικό προφίλ πιθανόν να κατέχει σημαντικό ρόλο ειδικότερα και στην προστασία έναντι στη νευροεκφυλιστική διαδικασία και την ανάπτυξη αλλοιώσεων τύπου Alzheimer (Zaman et al., 1992, Morris et al., 2002, Rozemuller et al., 2005, Devore et al., 2010).

Είναι, λοιπόν, πιθανόν ένα ποσοστό ανθρώπων να γεννιέται διαθέτοντας ένα ιδιαίτερο, προνομιακό γονιδιακό προφίλ, το οποίο, σε συνδυασμό με τον τρόπο ζωής, προδιαθέτει στην επίτευξη μακροζωίας. Οι άνθρωποι αυτοί εμφανίζουν ένα πρότυπο συνολικής ανθεκτικότητας απέναντι τελικά στην ίδια τη γήρανση, γεγονός το οποίο εκφράζεται με την ευρωστία των επιμέρους βιολογικών συστημάτων τους. Μεταξύ αυτών των σχετικώς ανθεκτικών συστημάτων φαίνεται πως ανήκει και το νευρικό σύστημα.