Αυτή η σύντομη ανασκόπηση σκιαγραφεί τα συστήματα των οπιοειδών και τον ρόλο τους ως προς την ανταμοιβή και την κατάχρηση ναρκωτικών και οινοπνεύματος. Κεντρικός είναι ο ρόλος του μ- υποδοχέα των οπιοειδών, που αποτελεί τον στόχο των οπιοειδών αναλγητικών και ενέχεται στην κατάχρηση οινοπνεύματος. Ο ανωτέρω υποδοχέας και τα συγγενικά νευροπεπτίδια που προέρχονται από την προεγκεφαλίνη και την προοπιομελανοκορτικοτροπίνη αποτελούν μέλη της υπεροικογένειας των οπιοειδών συστημάτων, που το καθένα χαρακτηρίζεται από μοναδικούς και ακόμη εν πολλοίς ανεξιχνίαστους ρόλους στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Σύντομη ιστορική αναδρομή

Η ανακάλυψη ενός ξεχωριστού υποδοχέα των οπιοειδών (και όχι απλώς ενός «τεχνητού σημείου δράσης» επί διαφορετικού υποδοχέα), καθώς και η σχετιζόμενη ανακάλυψη μιας έως πρότινος άγνωστης ομάδας ενδογενών νευροπεπτιδίων με οπιοειδή δράση, αποτέλεσε χωρίς αμφιβολία μια μεταβολή «παραδείγματος» κατά τη δεκαετία του ’70, που επηρέασε και ακόμη επηρεάζει την οπτική μας πάνω στη φύση και θεραπεία του άλγους. Ακόμη σημαντικότερη υπήρξε η διακρίβωση του ρόλου των νευροπεπτιδίων στο σύστημα ανταμοιβής και εξάρτησης ναρκωτικών και οινοπνεύματος.

Η ιδέα ότι ο πόνος εξαρτάται από το πλαίσιο δεν είναι καινοφανής. Το έντονο άλγος έχει πάντα υπαρξιακή διάσταση και στη βαρύτητά τους συμβάλλουν οι διάφορες ψυχοπιεστικές αντιδράσεις. Σε θεραπευτικό επίπεδο, υπάρχουν ποικίλες διαδικασίες με μακρά ιστορία που συλλογικά αποκαλούνται “αντι-ερεθιστικές” (counter-irritation), γνωστότερη των οποίων είναι ο βελονισμός. Μια απόπειρα να εκλογικευτούν αυτές οι παρατηρήσεις αποτέλεσε η θεωρία της πύλης ελέγχου [1], η οποία, βασιζόμενη στην ηλεκτροφυσιολογική ανάλυση, ταυτοποίησε τοπικές και κατιούσες νευρωνικές οδούς στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού όπου καταλήγουν οι μεταφέρουσες αλγεινά ερεθίσματα προσαγωγές νευρικές ίνες. Ιστολογικές αναλύσεις έχουν επιβεβαιώσει την εντόπιση νευροπεπτιδίων εγκεφαλίνης (οπιοειδούς) σε στρατηγικά σημεία στους τοπικούς διάμεσους νευρώνες που καταλήγουν σε προσαγωγούς νευρώνες οι οποίοι περιέχουν ουσία P (C νευρικές ίνες) [2].

Περαιτέρω ιστολογικές μελέτες έχουν καταδείξει την παρουσία πεπτιδίων εγκεφαλίνης και άνωθεν του νωτιαίου μυελού, σε σχετικές με αλγεινά ερεθίσματα περιοχές. Κάτι τέτοιο δεν προκαλεί έκπληξη δεδομένης της επιρροής των οπιοειδών στην υποκειμενική αίσθηση του πόνου, «έχω ακόμη έντονο πόνο, αλλά δεν με ενοχλεί όπως πριν». Στην πραγματικότητα, τα οπιοειδή δεν είναι ουσίες που απλώς ελαττώνουν τον πόνο, αλλά και ψυχοτρόποι παράγοντες με ευρεία δράση επί των συναισθηματικών και κινητοποιών καταστάσεων. Η ευφορική και αναλγητική δράση του οπίου έχει ιστορία τουλάχιστον 5000 ετών. Όταν ο Sertürner απομόνωσε τη δραστική ουσία που περιέχει το όπιο, της έδωσε το όνομα μορφίνη [3] εμπνεόμενος από τον αρχαιοελληνικό Θεό του Ύπνου. Ο μ- (από τη λέξη μορφίνη) υποδοχέας εισήχθη εκ παραλλήλου ως υπεύθυνος της δράσης των οπιοειδών. Η σύγχρονη συντομογραφία είναι του υποδοχέα αυτού είναι ΜΟΡ.

Ο κεντρικός ρόλος των οπιοειδών στη θεραπεία του άλγους και την ενδοφλέβια αναισθησία έδωσε ώθηση στην ιατρική χημεία για την ανεύρεση συνθετικών παραγόντων. Σημαντική ήταν η συμβολή των γερμανών επιστημόνων κατά τη διάρκεια του Δευτέρου Παγκοσμίου Πολέμου ενόσω η Γερμανία δεν είχε πρόσβαση σε όπιο [4]. Πρόσθετες φαρμακολογικές αναλύσεις ταυτοποίησαν επίσης ουσίες με μη κλασικές δράσεις, κάποιες από τις οποίες έφτασαν στο στάδιο των κλινικών δοκιμών. Οι πιο ενδιαφέρουσες εξ αυτών βρέθηκε ότι δρουν επί ενός υποδοχέα που ονομάστηκε κάπα (από τη λέξη κετοκυκλαζοσίνη). Η σύγχρονη συντομογραφία είναι ΚΟΡ.

Τα ενδογενή οπιοειδή συστήματα

Η ανακάλυψη των εγκεφαλινών, οπιοειδών πενταπεπτιδίων, διάνοιξε δυο οδούς έρευνας. Τα πεπτίδια αυτά είχαν το πλεονέκτημα να είναι μικρά σε μέγεθος και να επιδέχονται μετατροπές στην αλληλουχία των πεπτιδίων ή και προσθήκη συνθετικών αμινοξέων προκειμένου να ανθίστανται στην ενζυματική αποδόμηση. Με αυτόν τον τρόπο δημιουργήθηκαν και δοκιμάστηκαν χιλιάδες ανάλογα των εγκεφαλινών. Ένας μεγάλος αριθμός μελετών της δομικής-δραστηριότητας (SAR) ταυτοποίησε σημαντικές θέσεις της λευκινο-εγκεφαλίνης (TyrGlyGlyPheLeu, τη Ν-τελική τυροσίνη και τη φαινυλαλανίνη, που αποτελούν δομικά στοιχεία κριτικής σημασίας, ενώ στο C-τελικό αμινοξύ μπορεί να υπάρχει μεθειονίνη, που απαντάται στη φύση, ή άλλο αμινοξύ). Η φαρμακολογία της εγκεφαλίνης, εκτός του ότι άνοιξε τον δρόμο για μια νέα εποχή στη μελέτη των νευροπεπτιδίων, ταυτοποίησε και έναν δέλτα- υποδοχέα (DOP). Ένα τέταρτο μέλος της οικογένειας, αρχικά ονομασθέν ORL-1 (orphan receptor-like 1) χρησιμοποιήθηκε στη συνέχεια για τη σύνδεση μιας φυσικής ουσίας στην οποία δόθηκε το όνομα νοσισεπτίνη, καθώς επέδειξε δραστηριότητα «εφάμιλλη του άλγους» σε ορισμένες δοκιμές. Ο υποδοχέας της ουσίας αυτής ονομάζεται πλέον ΝΟΡ (πίνακας 1).

Η ταξινόμηση της νοσισεπτίνης στα οπιοειδή πεπτίδια στηρίζεται εξ ολοκλήρου στη δομική της ομοιότητα. Και οι τέσσερις υποδοχείς είναι δομικά ανάλογοι με ομόλογα τμήματα πάνω από 70%. Η διαπίστωση ότι τόσο οι εγκεφαλίνες όσο και η β-ενδορφίνη είναι εξαρτησιογόνες προξένησε ιδιαίτερη απογοήτευση. Πράγματι, πειράματα αυτοχορήγησης έδειξαν ότι ένα μεταβολικά σταθερό παράγωγο εγκεφαλίνης ήταν εξίσου εξαρτησιογόνο με τη μορφίνη [5]. Στις πλείστες όσες δοκιμές, η ενεργοποίηση του ΜΟΡ ή του DOP έδωσαν παρόμοια αποτελέσματα, ενώ οι ανωτέρω υποδοχείς κάποιες φορές συνυπάρχουν επί των ίδιων νευρώνων.

Το σύνολο των υποδοχέων της υπεροικογένειας των οπιοειδών είναι συνεζευγμένοι με πρωτεΐνες G (GPCRs) και προκαλούν υπερπόλωση (αναστολή) των νευρώνων. Οι ΚΟΡ είναι ομοίως συνεζευγμένοι με τις πρωτεΐνες G, αλλά διαφέρουν καθώς ενεργοποιούν ξεχωριστό μεταβολικό μονοπάτι (transducer pathway). Οι αγωνιστές ΚΟΡ εμφανίζουν διαφορετική συμπεριφορά καθώς προκαλούν αποστροφή και δεν δύνανται να αυτοχορηγηθούν. Κάποιοι πάντως αγωνιστές οπιοειδών εμφανίζουν επίσης τάση σύνδεσης με τους ΚΟΡ. Το χρησιμοποιούμενο ως αντίδοτο των οπιοειδών, ναλοξόνη, και το αναισθητικό κεταμίνη είναι γνωστά για τις ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να εμφανίσουν, όπως ψευδαισθήσεις, πιθανότατα μέσω των ΚΟΡ, γεγονός που περιορίζει την ευρεία χρήση τους. Το εργαστήριό μας έχει μάλιστα προτείνει ότι πεπτίδια δυνορφινών μπορεί να είναι υπεύθυνα για τα θετικά συμπτώματα της ψύχωσης. Παρόλα αυτά κλινικές δοκιμές της ανωτέρω υπόθεσης δεν έδωσαν πειστικές αποδείξεις.

Η δυνατότητα τροποποίησης του γενετικού κώδικα έχει ομοίως βρει εφαρμογή στα συστήματα οπιοειδών. Για παράδειγμα, η εξάλειψη του ΜΟΡ [6] ή του ΚΟΡ [7] σε ποντίκια μειώνει την ανάγκη για κατανάλωση αλκοόλ.

Μια πρόσφατη εργασία είχε ως αντικείμενο την εξέλιξη της υπεροικογένειας των οπιοειδών. Το σύνολο της γκάμας (και τα τέσσερα πρόδρομα μόρια των πεπτιδίων, καθώς και οι τέσσερις υποδοχείς) υπάρχουν εδώ και περίπου 450 εκατομμύρια χρόνια. Όλα τα εξετασθέντα είδη έχουν βρεθεί να διαθέτουν ολόκληρη την τετράδα υποδοχέων και προδρόμων μορίων [8]. Έχει τη σημασία του το γεγονός ότι οι υποδοχείς οπιοειδών είναι σχετικά μικροί σε μέγεθος σε σχέση με άλλες GPCRs.

Το σύστημα ανταμοιβής

Η λήψη τροφής, νερού και η σεξουαλικότητα δημιουργούν μια αίσθηση ανταμοιβής. Κυρίως χάρη στη δουλειά του James Old και των συνεργατών του βρέθηκε ότι ένα ποντίκι είναι σε θέση να αισθάνεται ανταμοιβή ενεργοποιώντας ηλεκτρόδια εμφυτευμένα σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου [9]. Η τεχνητή αυτή ενεργοποίηση ενός ενδογενούς μηχανισμού ανοίγει νέους ορίζοντες στη μελέτη της ενίσχυσης της λήψης αλκοόλ και ναρκωτικών, που μπορεί πλέον να μελετηθεί στο εργαστήριο. Πολλές μελέτες ταυτοποίησαν ένα κεντρικό ντοπαμινεργικό κύκλωμα, το μεσολιμβικό σύστημα, που ξεκινά από την κοιλιακή περιοχή της καλύπτρας (ventral tegmental area, VTA) και προβάλει στον επικλινή πυρήνα (nucleus accumbens, NA). Όλες ανεξαιρέτως οι ναρκωτικές ουσίες ενεργοποιούν αυτό το κύκλωμα, που θεωρείται πλέον ως ο κοινός παρονομαστής των εξαρτησιογόνων ουσιών [10]. Περιπλέκει πάντως τα πράγματα η ύπαρξη μεγάλου αριθμού φαρμάκων που δρουν στους υποδοχείς της ντοπαμίνης και είτε δεν είναι ενεργά σε πειραματόζωα είτε δεν αναγνωρίζονται για χρήση στον άνθρωπο. Μελέτες με μικροεγχύσεις κατέδειξαν ισχυρή ενίσχυση της αυτοχορήγησης είτε στον VTA είτε στον NA. Μικροεγχύσεις εντός του ΝΑ κατά πάσα πιθανότητα δρουν άμεσα, χωρίς τη διαμεσολάβηση της ντοπαμίνης [11]. Το μεσολιμβικό ντοπαμινεργικό σύστημα προβάλλει στο μετωπιαίο φλοιό, ο οποίος στα πρωτεύοντα, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπου, ενεργοποιείται έντονα από ναρκωτικές ουσίες όπως τα οπιοειδή και η κοκαΐνη [12]. Πληθώρα στοιχείων συντείνει στο γεγονός ότι το κέντρο της ανταμοιβής είναι καίριας σημασίας στη θετική ενίσχυση και ανοίγει τον δρόμο για την εξάρτηση. Στο στάδιο της εξάρτησης, έτερα κυκλώματα και συστήματα ίσως είναι πιο σχετικά.

Η αλλόσταση της εξάρτησης

Η διαδικασία της εξάρτησης από το οινόπνευμα ή τα ναρκωτικά είναι βαθμιαία. Σε γενικές γραμμές, η πρώιμη έκθεση μεταβάλλει τη συναισθηματική ομοιόσταση (με τα πάνω και τα κάτω της) σε μια παρατεταμένη κατάσταση από την οποία γίνεται δυσχερής η διαφυγή.

Προκειμένου να σχηματοποιήσουμε αυτήν την «αλλαγμένη κατάσταση», οι Koob και Le Moal πρότειναν τον όρο αλλόσταση (allostasis) [13]. Η κατάσταση αυτή επέρχεται μέσω μηχανισμών θετικής ανάδρασης που δεν είναι πλέον προσβάσιμοι σε ομοιοστατικές αντισταθμιστικές δράσεις, οι οποίες, κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, κρατούν το κύκλωμα ανταμοιβής υπό έλεγχο. Η αλλόσταση χαρακτηρίζεται από αγωνία και δυσφορία και έχει προταθεί, κατόπιν πειραμάτων σε ζώα, πως η επάνοδος στη χρήση ναρκωτικών ουσιών ή οινοπνεύματος (η «υποτροπή») οφείλεται σε αυξημένη δραστηριότητα του άξονα δυνορφινών/ΚΟΡ [14,15].

Μια άλλη χρήσιμη έννοια για να περιγραφεί η «αλλαγμένη κατάσταση» είναι το «εγκεφαλικό στρες». Διάφορα νευροπεπτίδια είναι δυνατόν να ενέχονται, όπως οι δυνορφίνες/ΚΟΡ ως διαμεσολαβητές του στρες κα οι νοσισεπτίνη/ΝΟΡ ως διαμεσολαβητές ενάντια στο στρες. Το εργαστήριό μας έχει ανακοινώσει ότι ένας αγωνιστής της νοσισεπτίνης καταστέλλει την προτίμηση για οινόπνευμα [16]. Στο φαινόμενο ενέχεται η ευρύτερη περιοχή της αμυγδαλής [17].

Η δυναμική των οπιοειδών συστημάτων

Η ανταμοιβή θεωρείται «λειτουργική» υπό την έννοια της ενθάρρυνσης δραστηριοτήτων που είναι καίριες για την επιβίωση του ατόμου, όπως η λήψη τροφής και νερού, ή του είδους, όπως η σεξουαλικότητα. Η αίσθηση της ανταμοιβής παύει να είναι λειτουργική όταν αυτή παρατείνεται. Στην πράξη ο ΜΟΡ υφίσταται ταχέως κατιούσα ρύθμιση (down regulation) έπειτα από επαναλαμβανόμενη έκθεση σε οποιοειδές, κυρίως μέσω της εσωτερίκευσης και αποδόμησης των υποδοχέων. Η φύση δεν είχε σχεδιάσει τον ΜΟΡ ανθεκτικό σε βραχυκύκλωμα όπως γίνεται στην περίπτωση της κατάχρησης οινοπνεύματος ή ναρκωτικών. Ο αποκλεισμός του ΜΟΡ με ναλτρεξόνη καταστέλλει σε τρωκτικά το κίνητρο να πίνουν οινόπνευμα και χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη για να ελαττώσει την επιθυμία για οινόπνευμα. Περαιτέρω ενδυνάμωση του ρόλου του ΜΟΡ για την πρόληψη των υποτροπών παρέχει ένας συνδυασμός ισομορφών του υποδοχέα στη θέση 40 (Asp40Asp) με θεραπευτική αποτελεσματικότητα [18]. Αυτό συνιστά σχεδόν μοναδικό παράδειγμα διαπροσωπικών διαφορών στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ψυχοτρόπες ουσίες, βασιζόμενη σε ένα γονίδιο-στόχο που επιτρέπει την προοπτική εξατομικευμένης ιατρικής.

Η δυναμική των συστημάτων των υποδοχέων των οπιοειδών επεκτείνεται σε έρευνες μοριακού επιπέδου. Πρόσφατη μελέτη του εργαστηρίου μας διερεύνησε τη μοριακή δυναμική τους με οπιοειδή σημασμένα με φθορίζουσες ουσίες, χρησιμοποιώντας ένα μοναδικό εργαλείο, το fluorescence correlation spectroscopy / confocal laser scanning imaging (FCS/CLSM). Οι υποδοχείς των οπιοειδών παρουσιάζονται ιδιαιτέρως ευκίνητοι και μετατοπίζονται στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης κατά δυο (ή και περισσότερους) βαθμούς, ενδεικτικό μιας «ελεύθερης» κίνησης ή κίνησης σχετιζόμενη με άλλα μόρια, όπως λιπίδια ή πρωτεΐνες. Οι περισσότερες μελέτες έχουν γίνει στους ΜΟΡ. Η δέσμευση ενός αγωνιστή, όπως μορφίνης ή εγκεφαλίνης, επιταχύνει την κινητικότητα. Αντίθετα, ο ανταγωνιστής ναλτρεξόνη «παγώνει» τον υποδοχέα στη μεμβράνη και επιβραδύνει την πλάγια κίνηση. Ιδιαίτερη σημασία έχει η ταχεία εσωτερίκευση (και αποδόμηση) των υποδοχέων που προκαλεί η εγκεφαλίνη, προκειμένου να προστατευθεί το κύτταρο από εμμένουσα ενεργοποίηση, ενώ η μορφίνη είναι πολύ λιγότερο ενεργή, γεγονός που ίσως συμβάλλει στη δυνατότητα κατάχρησής της [19]. Η αιθανόλη σε συγκεντρώσεις 10-40mM προάγει την διαλείπουσα συσσώρευση ΜΟΡ στην κυτταρική μεμβράνη, επηρεάζοντας παράλληλα τη δυναμική των λιπιδίων (χοληστερόλη) [20]. Ένα εντελώς πρόσφατο μοντέλο, μάλιστα, προβάλλει την δυναμική αλληλεπίδραση του ΜΟΡ με την ημικρυσταλλική χοληστερόλη της κυτταρικής μεμβράνης: η αιθανόλη όχι μόνο ρυθμίζει την κινητικότητα του ΜΟΡ, αλλά και αντιστρόφως οι αγωνιστές του ΜΟΡ μεταβάλλουν τη δυναμική των λιπιδίων, επηρεάζοντας τη διαμόρφωση του υποδοχέα. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις δύνανται επίσης να ερμηνεύσουν τις αναισθητικές ιδιότητες των αγωνιστών του ΜΟΡ.

Επιστροφή στο μέλλον

Τα κλασικά οπιοειδή, συμπεριλαμβανομένης της μορφίνης, παραμένουν οι ακρογωνιαίοι λίθοι του φαρμακολογικού οπλοστασίου. Ο έντονος χρόνιος πόνος είναι σοβαρό πρόβλημα και τα οπιοειδή αποτελούν την πλέον λογική θεραπεία. Κύριος στόχος τους είναι ο ΜΟΡ, ο οποίος λαμβάνει καίρια θέση εντός περιοχών του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού που σχετίζονται με τον σοβαρό πόνο. Βασιζόμενοι κυρίως σε κλινικές παρατηρήσεις, διαπιστώνουμε ότι ο ανταγωνιστής του ΜΟΡ ναλτρεξόνη μπορεί να αποτρέψει την υποτροπή στον αλκοολισμό, εγείροντας την υποψία συμμετοχής του ΜΟΡ σε συμπεριφορές εξάρτησης. Πειραματικά δεδομένα διατείνονται ότι αντίθετα της ανταμοιβής συστήματα των οπιοειδών που περιλαμβάνουν ΚΟΡ και ΝΟΡ υποδοχείς, ίσως αναπτύσσονται για να αντισταθμίσουν τη δράση τους. Τα συστήματα αυτά μπορούν να αποτελέσουν στόχο φαρμακοθεραπείας της εξάρτησης στο μέλλον.

Πίνακας 1: Κάποια από τα κύρια οπιοειδή πεπτίδια, οι πρόδρομες πρωτεΐνες τους και οι προτιμώμενοι υποδοχείς τους.

* Οπιοειδή πεπτίδια
¹ Επίσης πρόδρομο μόριο της ACTH και MSH που δρουν σε μη οπιοειδείς υποδοχείς.
² Δομικά ανάλογη των οπιοειδών πεπτιδίων. Δεν αποτελεί οπιοειδές πεπτίδιο με τη στενή έννοια.

Πίνακας 2: Σύγκριση της αλληλουχίας της δυνορφίνης Α και της νοσισεπτίνης (αναπαριστώντας κάθε αμινοξύ με ένα γράμμα). Τα ταυτόσημα αμινοξέα δηλώνονται με παύλα.