Στέργιος Τσαρτσάλης, Αικατερίνη Ξεκαρδάκη,
Unité des Biomarqueurs de Vulnérabilité,
Département de Santé Mentale et de Psychiatrie,
Hôpitaux Universitaires de Genève, Switzerland
Patrick Hof,
Department of Neuroscience,
Mount Sinai School of Medicine, New York, USA
Enikö Kövari, Κωνσταντίνος Μπούρας
Unité des Biomarqueurs de Vulnérabilité,
Département de Santé Mentale et de Psychiatrie,
Hôpitaux Universitaires de Genève, Switzerland
σύναψις 36 [2015 – τόμος 11]
Περίληψη
Η συλλογή εγκεφάλων του πανεπιστημίου της Γενεύης ιδρύθηκε στις αρχές του περασμένου αιώνα. Απαριθμεί, σήμερα, 10.154 εγκεφάλους μονιμοποιημένους με φορμαλδεΰδη (διαλυμένη σε νερό ή ρυθμιστικό διάλυμα), προερχόμενους από νεκροτομές του Τομέα Ψυχιατρικής και, από το 1971, του Τομέα Γηριατρικής. Με περισσότερα από 100.000 εγκλεισμένα σε παραφίνη δείγματα, καθώς και περισσότερες από 200.000 ιστολογικές τομές, η συλλογή αυτή έχει αποτελέσει μία σημαντική πηγή δεδομένων για ιστοπαθολογικές μελέτες, καθώς και για κλινικοπαθολογικές συσχετίσεις, κυρίως στο πεδίο των ανοιών και της εγκεφαλικής γήρανσης. Η μελέτη αυτού του υλικού έχει επίσης οδηγήσει σε σημαντικό αριθμό πρωτότυπων ιστοπαθολογικών παρατηρήσεων, όπως η ταξινόμηση της νόσου του Pick από τον Κωνσταντινίδη ή η περιγραφή της δυσοριακής αγγειοπάθειας και της στιβαδωτής σκλήρυνσης από τον Morel. Ο μεγάλος αριθμός περιστατικών, που περιλαμβάνει και ορισμένες ιδιαίτερα σπάνιες παρατηρήσεις, αποτελεί μια μοναδική πηγή δεδομένων, καθώς και ευκαιρία για διεθνείς συνεργασίες.
Λέξεις-κλειδιά: νευροπαθολογία, συλλογή εγκεφάλων, φυσιολογική γήρανση, νόσος Alzheimer
Ιστορική αναδρομή
Η έρευνα στον τομέα των Νευροεπιστημών στη Γενεύη χρονολογείται από τις αρχές του 19ου αιώνα, πριν από την εγκατάσταση του Ψυχιατρικού Νοσοκομείου στη σημερινή του τοποθεσία, με τις πρώτες αξιόλογες επιστημονικές δημοσιεύσεις από τον Jean-Louis Prévost το 1877, ο οποίος περιέγραψε την οφθαλμοκινητική λειτουργία και την ημιανοψία στην ημιπληγία [1].
Όσον αφορά το αντικείμενο της Νευροπαθολογίας, οι πρώτες μελέτες νεκροτομικού εγκεφαλικού υλικού έλαβαν χώρα κατά την τελευταία δεκαετία του 19ου αιώνα από τον Dr. Joannès Martin, επικεφαλής του Ψυχιατρικού Νοσοκομείου (άσυλο του Vernets, όπως ήταν γνωστό την εποχή εκείνη) και τον βοηθό του, Dr. Jeam Pilz. Ο Paul-Louis Ladame, υφηγητής της νευροπαθολογίας του Πανεπιστημίου της Γενεύης ασχολήθηκε κυρίως με τη συφιλιδική παράλυση [2,3], την εγκεφαλική αιμορραγία [4] και τη νόσο του Huntington (Εικόνα 1) [5]. Οι παραπάνω μελέτες αποτελούν και την αρχή των εκτεταμένων νευροπαθολογικών και κλινικοπαθολογικών μελετών που συνεχίστηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια του 20ου αιώνα και έως σήμερα.
Το εργαστήριο νευροπαθολογίας εγκαινιάστηκε το 1900 ως «Εργαστήριο Νευροπαθολογίας και Ανατομοϊστολογικών μελετών του εγκεφάλου», από τον καθηγητή Rodolphe Weber, όταν το Πανεπιστημιακό Ψυχιατρικό Νοσοκομείο της Γενεύης («άσυλο του Bel-Air ») μεταφέρθηκε στη σημερινή του τοποθεσία. Αρχικά, οι νεκροτομές εκτελούνταν από ψυχιάτρους και ιατρούς άλλων ειδικοτήτων, ενώ ο πρώτος εξειδικευμένος νευροπαθολόγος προσλήφθηκε μόλις το 1947 [6]. Το πεδίο έρευνας του εργαστηρίου κατά τις πρώτες δεκαετίες της λειτουργίας του αφορούσε την αφασία [7, 8], την ημιαιναισθησία [9, 10] και τις αγγειακές και νεοπλαστικές εγκεφαλοπάθειες [11-15]. Οι πρώτες ιστολογικές τομές χρονολογούνται από τις αρχές του 20ου αιώνα (με παλαιότερη του 1901, περίπτωση ενός ιδιαίτερα εκτεταμένου μηνιγγιώματος, η οποία δημοσιεύτηκε το 1905 [11]. Από την ίδια περίοδο χρονολογούνται και τα δείγματα εγκεφάλων εγκλεισμένων σε παραφίνη, που ξεπερνούν τα 100.000 σήμερα.
Κατά τα πρώτα έτη λειτουργίας του Ψυχιατρικού Νοσοκομείου οι νεκροτομές γίνονταν μόνο κατ’ εξαίρεση, σε ορισμένα «ενδιαφέροντα» κλινικά περιστατικά. Αργότερα, κατά το 1920, με πρωτοβουλία του καθηγητή Charles Ladame, η νεκροτομή εκτελούνταν έπειτα από κάθε θάνατο εντός του Νοσοκομείου. Ο Charles Ladame, ο οποίος προσελήφθη αρχικά ως βοηθός του Rodolfe Weber, πραγματοποίησε εκτεταμένες ιστολογικές μελέτες εγκεφάλων ψυχικά ασθενών και δημοσίευσε το αποτέλεσμα της ερευνητικής του προσπάθειας στην εξέχουσας [τότε] σημασίας γαλλική ιατρική επιθεώρηση « L’Encéphale », το 1909 [16]. Μεταξύ των παρατηρήσεών του συγκαταλέγονται οι ιστολογικές βλάβες της συφιλιδικής εγκεφαλοπάθειας (κοκκιώδης επενδυμίτιδα και ραβδόμορφη μικρογλοία) [17, 18], της αγγειακής άνοιας (υαλίνωση των αρτηριολίων) [19, 20], ενώ περιέγραψε δείγματα γεροντικών πλακών (foyers de sclérose miliaire) και νευροϊνωδών εναποθέσεων (scléroses neuronales) [16], δύο χρόνια έπειτα από την πρώτη περιγραφή από τον Alzheimer.
Το 1925, ο Charles Ladame αντικατέστησε τον Rodolphe Weber στη διεύθυνση του Ψυχιατρικού Νοσοκομείου και προσέλαβε τον Ferdinand Morel ως βοηθό του το 1927. Με τον Morel ξεκίνησε μια σημαντική περίοδος της έρευνας στο πεδίο της άνοιας. H έρευνα του Morel εστιάστηκε στις ιστολογικές βλάβες εγκεφάλων ασθενών με άνοια, κυρίως γεροντική άνοια ή νόσο Alzheimer όψιμης έναρξης (Εικόνα 2). Πέραν της πλούσιας ερευνητικής του δραστηριότητας, ίδρυσε το Εργαστήριο Έρευνας και Νευροπαθολογικής Νεκροτομικής Διάγνωσης (το οποίο ονόμασε « Encéphale »). Ο Morel υποστήριζε ότι, για την απόκτηση νέων γνώσεων στον τομέα αυτό, μόνη έγκυρη μέθοδος είναι η «ανατομο-κλινική», όπως είχε γίνει παλαιότερα στην περίπτωση της νόσου Alzheimer και Pick [21]. Ο Morel υπήρξε ακόμη ο πρώτος που εφάρμοσε αργυρούχες τεχνικές (Bielschowsky και Rio Hortega) σε εγκεφαλικούς ιστούς στο εργαστήριό του. Χάρη στις παρατηρήσεις και τις περιγραφές του, έγινε διεθνώς γνωστός, ενώ σήμερα δύο παθολογίες φέρουν το όνομά του: το σύνδρομο Morgagni-Morel (εσωτερική μετωπιαία υπερόστωση, παχυσαρκία και υπερτρίχωσηστο οποίο περιέγραψε επίσης τις διαταραχές της εμμήνου ρύσης) [22] και η στιβαδωτή σκλήρυνση του Morel (η οποία παρατηρείται στην αλκοολική άνοια ως γλοίωση της στιβάδας ΙΙΙ του πρόσθιου εγκεφαλικού φλοιού) [23].
Το 1938, o Morel αναδείχθηκε επικεφαλής του Τομέα Ψυχιατρικής. Το 1943 δημοσίευσε –έπειτα από τον Oppenheim, τον Bielchowsky και τον Löwenberg στις αρχές του 20ου αιώνα– την τρίτη περίπτωση δυσοριακής αγγειοπάθειας [24], ένα από τα δευτερεύοντα νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου Alzheimer, το οποίο παρατηρείται συχνότερα στη στιβάδα IVc της περιοχής 17 κατά Brodmann, και ήταν αυτός ο οποίος το συσχέτισε με τη νόσο Alzheimer. Μερικά χρόνια αργότερα και από κοινού με τον Erwin Wildi, παρουσίασε μια σειρά 43 περιστατικών με δυσοριακή αγγειοπάθεια [25]. Συμπέραναν ότι η δυσοριακή αγγειοπάθεια παρατηρείται μόνο σε περιπτώσεις στις οποίες συνυπάρχουν γεροντικές πλάκες και συνοδεύεται συχνά από υπερπρωτεϊναιμία, υπέθεσαν μάλιστα ότι η δυσοριακή αγγειοπάθεια οφείλεται σε αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών του φλοιού.
Ανάμεσα στους συνεργάτες των Morel και Wildi, ο Στέφανος Παντελάκης δημοσίευσε μία μελέτη 26 περιστατικών μας άλλης μορφής αγγειοπάθειας, της κονγκόφιλης αγγειοπάθειας [26]. Σε αντίθεση με τη δυσοριακή αγγειοπάθεια, οι μηνιγγικές και διατιτρώσες αρτηρίες προσβάλλονται επίσης. Σήμερα, αυτές οι βλάβες από κοινού περιγράφουν την αμυλοειδική αγγειοπάθεια.
Η μικροσκοπική έρευνα του Wildi επί της εγκεφαλικής γήρανσης συνεχίστηκε με μελέτες κοκκώδους ατροφίας [27], μίας ισχαιμικής βλάβης που αντιστοιχεί σε ουλές του φλοιού. Ο Wildi δημοσίευσε επίσης παρατηρήσεις επί εγκεφάλων ηλικιωμένων σχιζοφρενών ασθενών [28].
Το 1959, ο Julian de Ajuriaguerra διαδέχθηκε τον Morel στην έδρα της Ψυχιατρικής. Το όνομά του είναι συνδεδεμένο με την καινοτομία και τη φιλελευθεροποίηση της Ψυχιατρικής. Υπό την επιρροή του, ο Ιωάννης Κωνσταντινίδης, ο οποίος προσλήφθηκε αρχικά από τον Morel, συνέχισε την έρευνα στο πεδίο των νευροεκφυλιστικών νόσων. Η σημαντικότερη συνεισφορά του Κωνσταντινίδη είναι πιθανότατα η ταξινόμηση της νόσου του Pick σε τρεις τύπους (Α, Β και C), ανάλογα με την παρουσία ή απουσία των σωματίων του Pick και των “διογκωμένων” νευρώνων, η οποία χρησιμοποιήθηκε ευρύτατα έως ότου αντικαταστάθηκε πρόσφατα από το σύστημα ταξινόμησης των μετωποκροταφικών ανοιών, του οποίου υπήρξε πραγματικά πρόδρομος [29], ενώ αναφορά σε αυτό συνεχίζει να γίνεται έως σήμερα στη βιβλιογραφία (Εικόνα 3). Επιπλέον, ο Κωνσταντινίδης συνέχισε τις κλινικοπαθολογικές μελέτες του Morel στη νόσο Alzheimer και, το 1964, εισήγαγε ιστοχημικές μεθόδους στο εργαστήριό του για τη μελέτη της κατανομής μονοαμινών στον εγκέφαλο με τη χρήση ιστοφθορισμού [30].
Η έρευνα επί των νευροπεπτιδίων διαδέχθηκε τις εργασίες που αφορούσαν τα μονοαμινεργικά συστήματα [31, 32]. Η παραγωγή αντισωμάτων έναντι ποικίλων νευροπεπτιδίων επίτρεψε στην ομάδα του Bel-Air την εκτέλεση εκτεταμένων χαρτογραφήσεων της ουσίας Ρ, της Leuκαι Met-εγκεφαλίνης, της σωματοστατίνης του αγγειοδραστικού πεπτιδίου, της χολοκυστοκινίνης [33-37] του πεπτιδίου που επάγει ύπνο δέλτα (DSIP), του κλάσματος 18-39 της επινεφριδιοφλοιοτρόπου ορμόνης (CLIP) και της ορεξίνης (38-43) μαζί με μελέτες της εμπλοκής αυτών των νευροπεπτιδίων στην ανθρώπινη παθολογία [37,44].
Δραστηριότητα του εργαστηρίου κατά τα τελευταία έτη Οι εκφυλιστικές βλάβες του ανθρώπινου εγκεφάλου κατά τη φυσιολογική γήρανση και τη νόσο του Alzheimer έχουν διερευνηθεί και δημοσιευθεί εκτενώς από τις αρχές της δεκαετίας του 1990 [45]. Πολυάριθμες δημοσιεύσεις αφορούσαν τη σύγκριση ευρημάτων κατά τη φυσιολογική γήρανση και τη νόσο Alzheimer σε ηλικιωμένα άτομα και υπεραιωνόβιους. Η ιδιαιτερότητα που παρατηρείται σε υπεραιωνόβια άτομα με άνοια, δηλαδή ότι η ύπαρξη νευροϊνωδών εκφυλίσεων στη CA1 περιοχή του ιπποκάμπου από μόνη της αρκεί για την εμφάνιση της άνοιας, αποτέλεσε το αντικείμενο ενός αριθμού δημοσιεύσεων που αφορούσαν τη συμμετοχή διαφορετικών περιοχών του εγκεφάλου στην εκφυλιστική διεργασία [46-48]. Αυτές οι μελέτες οδήγησαν στην παρατήρηση ότι οι νευροϊνώδεις εκφυλίσεις σχετίζονται ισχυρότερα με τη γνωσιακή έκπτωση από ότι οι γεροντικές πλάκες [45, 48-50]. Σημαντική συνεισφορά στη μελέτη των ανοιών αποτελεί το εύρημα ότι σε ορισμένα περιστατικά, ένα πλήρες σύνδρομο Balint αποτελεί το πρώτο κλινικό εύρημα στη νόσο Alzheimer [51,52]. Στα ίδια περιστατικά, μια ιδιαίτερη και ειδική εντόπιση των νευροπαθολογικών βλαβών της νόσου παρατηρείται στον οπτικό συνειρμικό φλοιό, εύρημα το οποίο είχε σημαντικό αντίκτυπο στην κατανόηση των εκφυλιστικών συνδρόμων που χαρακτηρίζονται ως οπίσθια φλοιϊκή ατροφία.
Η στενή συνεργασία με ψυχίατρους και γηρίατρους επέτρεψε τη μελέτη συσχετίσεων των νευροπαθολογικών ευρημάτων με νευροψυχολογικές παραμέτρους οι οποίες αξιολογούνται με τη χρήση σύγχρονων μεθόδων όπως το MiniMental State Examination [53] και το Clinical Dementia Rating Scale [54]. Αυτή η συνεργασία επέτρεψε την πραγματοποίηση κλινικοπαθολογικών μελετών όπως αυτή που αφορά το παθολογοανατομικό υπόβαθρο της απραξίας και της αγνωσίας στη νόσο Alzheimer [55-58]. Συγκεκριμένα, μία λεπτομερής κλινική αξιολόγηση κατά την έναρξη της νόσου συσχετίστηκε με ημιποσοτική νευροπαθολογική μελέτη και έπειτα με τη στερεολογική ποσοτικοποίηση του συνολικού αριθμού νευρώνων και εκφυλιστικών βλαβών σε διάφορες φλοιϊκές και υποφλοιϊκές δομές [45, 48-50, 55-78].
*
Κατά τα τελευταία έτη, η ερευνητική δραστηριότητα του εργαστηρίου επεκτάθηκε πέρα από τη μελέτη της γήρανσης του εγκεφάλου και της νόσου Alzheimer (Εικόνα 4) στη χρήση ανοσοϊστοχημείας για τη μελέτη άλλων νευροεκφυλιστικών παθήσεων (π.χ., τις προκαλούμενες από σωμάτια Lewy διαταραχές, καθώς και άτυπα παρκινσονικά σύνδρομα). Η μελέτη της άνοιας που σχετίζεται με τη νόσο του Parkinson ανέδειξε τον μείζονα ρόλο των λιμβικών δομών στην ανάπτυξη γνωσιακής έκπτωσης στη νόσο [79].
Επιπλέον, για την εξακρίβωση του παθολογοανατομικού υποβάθρου της αγγειακής άνοιας, καθώς και της σχέσης του με τη νόσο Alzheimer, αναπτύχθηκε μια κλίμακα ποσοτικής περιγραφής της μικροαγγειακής ισχαιμίας, η οποία επέτρεψε την περιγραφή του είδους και της εντόπισης των περιορισμένων ιστολογικών ισχαιμικών βλαβών (βοθρία, μικροαγγειακές φλοιϊκές ουλές, ή απομυελίνωση), οι οποίες συμβάλλουν στη γνωσιακή έκπτωση στην αγγειακή ή τη μικτή άνοια (Εικόνα 5) [80-83]. Ακόμη, μελετήθηκε ο πιθανός ρόλος της IgG στην παθοφυσιολογία των εκφυλιστικών βλαβών στη φυσιολογική γήρανση, καθώς και στη νόσο Alzheimer [84-86].
Όσον αφορά τις νευροψυχολογικές διαταραχές, μια εκτεταμένη μελέτη εγκεφάλων σχιζοφρενών ασθενών ανέδειξε μία σημαντική μείωση της διαμέτρου του φλοιού στον πρόσθιο υπερμεσολόβιο φλοιό [87]. Η έρευνα επεκτάθηκε ακόμη στη μελέτη της κατάθλιψης που εμφανίζεται σε ηλικιωμένους ασθενείς, καθώς και σε ασθενείς που έχουν υποστεί αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο [88-92].
Τέλος, η συλλογή περιλαμβάνει 57 περιστατικά μετωποκροταφικής άνοιας, με σποραδικές μορφές, προοδευτική υπερπυρηνική παράλυση, φλοιοβασική εκφύλιση, καθώς και μία νευροπαθολογικά επιβεβαιωμένη περίπτωση οικογενούς νόσου, με περιστατικά από τρεις διαδοχικές γενιές [9397]. Ανάμεσα στα περιστατικά συγκαταλέγονται επίσης σπάνιες περιπτώσεις, όπως η ασύμμετρη νόσος Alzheimer [65, 98], η θανατηφόρος οικογενής αϋπνία [99], το σύνδρομο Down [72, 100], μία ιδιαίτερα ευμεγέθης ασυμπτωματική αμφοτερόπλευρη πρόσθια αραχονειδής κύστη [101], το σύνδρομο Lowe [102], η παραλλαγή του συνδρόμου Dandy-Walker στους ενήλικες [103], η άνοια των πυγμάχων [69, 104, ο οπισθοεγκεφαλικός παρκινσονισμός [105], η νόσος του Pick [106], η φλοιοβασική εκφύλιση [107, 108] και η προοδευτική υπερπυρηνική παράλυση [109, 110].
Η συλλογή σήμερα
Σήμερα, η συλλογή περιλαμβάνει περισσότερους από 10.000 εγκεφάλους διατηρημένους σε φορμόλη (με μέση διάρκεια από τη στιγμή του θανάτου έως τη λήψη από 30 λεπτά έως 72 ώρες), με μεγάλο εύρος κλινικών και νευροπαθολογικών διαγνώσεων. Η συλλογή συνεχίζει να επεκτείνεται με νέα νεκροτομικά περιστατικά από τους τομείς Ψυχιατρικής και Γηριατρικής του Πανεπιστημίου της Γενεύης. Ο σκοπός της λήψης νεκροτομικού υλικού (εγκεφάλων) είναι η νευροπαθολογική διάγνωση με τη βοήθεια του πλήρους ιατρικού ιστορικού του κάθε ασθενούς. Για διαγνωστικούς σκοπούς, γίνεται μελέτη μετωπιαίων τομών πάχους 1 εκ., ενώ σε περίπτωση παρουσίας μακροσκοπικών εξωείτε ενδο-εγκεφαλικών βλαβών, γίνεται λήψη φωτογραφιών. Μία μακροσκοπική νευροπαθολογική διάγνωση καταχωρείται στον ηλεκτρονικό φάκελο του ασθενούς, ενώ τα ευρήματα της ιστολογικής μελέτης δεν καταχωρούνται ηλεκτρονικά κατ’ αρχήν για όλα τα περιστατικά. Όταν η λήψη του νεκροτομικού υλικού γίνεται σε χρονικό διάστημα μικρότερο των 24 ωρών μετά θάνατον ή όταν υπάρχει ανάγκη ειδικών μελετών, δείγματα εγκεφαλικού ιστού λαμβάνονται τη στιγμή της νεκροτομής. Σε αυτήν την περίπτωση, μία πλήρης νευροπαθολογική μελέτη συντάσσεται και αποστέλλεται στους κλινικούς ιατρούς. Έπειτα, τα δείγματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για διδακτικούς και ερευνητικούς σκοπούς και διατηρούνται σε φορμόλη (από το 2009, σε ρυθμιστικό διάλυμα φορμόλης). Η χρήση των δειγμάτων για τη διδασκαλία και την έρευνα γίνεται υπό την επίβλεψη της επιτροπής βιοηθικής του Πανεπιστημίου της Γενεύης. Η χρηματοδότηση της συλλογής γίνεται εξ ολοκλήρου από τον Τομέα Ψυχιατρικής.
Όταν κρίνεται αναγκαίο για τη διάγνωση, κλασικές μέθοδοι χρώσης (π.χ. Nissl, αιματοξυλίνη-εωσίνη, Bodian, Luxol Fast Blue-Van Gieson) εφαρμόζονται σε τομές εγκεφάλων εγκλεισμένων σε παραφίνη. Περισσότερες από 200.000 ιστολογικές τομές είναι διαθέσιμες στη συλλογή. Ορισμένες μέθοδοι, ωστόσο, όπως αυτή κατά Schroeder ή κατά Loyez, οι οποίες χρησιμοποιούνταν κατά τον περασμένο αιώνα, δεν χρησιμοποιούνται πλέον.
Για διαγνωστικούς σκοπούς, η χρώση αργύρου κατά Globus εφαρμόζεται σε κάθε περίπτωση, επιτρέποντας κατ’ αυτόν τον τρόπο την απεικόνιση αγγειακών και νευροεκφυλιστικών μικροσκοπικών βλαβών, όπως οι νευροϊνώδεις εναποθέσεις, οι γεροντικές πλάκες και τα σωμάτια του Pick. Αντισώματα ειδικά για την ταυ πρωτεΐνη και το β-αμυλοειδές χρησιμοποιούνται από το 1990 επί κατεψυγμένων δειγμάτων ασθενών με άνοια. Κατά τις τελευταίες δεκαετίες, η πρόοδος στον τομέα της ανοσοϊστοχημείας συνέτεινε στην αύξηση της διαγνωστικής ακρίβειας. Σήμερα, πολλά αντισώματα (ειδικά για την πρωτεΐνη ταυ, το β-αμυλοειδές, την ουβικουιτίνη, την α-συνουκλεΐνη, την GFAP, την α-Β-κρυσταλλίνη και την TDP43) χρησιμοποιούνται συστηματικά επί τομών εγκλεισμένων σε παραφίνη για διαγνωστικούς σκοπούς και για ποσοτικές αναλύσεις. Για τη διάγνωση της άνοιας, γίνεται χρήση ημι-ποσοτικών μετρήσεων για τον προσδιορισμό της νευροπαθολογικής βαρύτητας της νόσου. Τέλος, η στερεολογική ανάλυση αποτελεί την αρτιότερη μέθοδο ανάλυσης στον τομέα των κλινικοπαθολογικών μελετών [59, 61, 63, 64, 68, 70, 77].
Η συλλογή εγκεφάλων της Γενεύης, έως σήμερα, με την αξιοσημείωτη ιστορία και τις επιβλητικές της διαστάσεις, έχει αποτελέσει πηγή ενός σημαντικού αριθμού νευροπαθολογικών ανακαλύψεων και συνεχίζει να χρησιμοποιείται, τοπικά και διεθνώς, στο πλαίσιο συνεργασιών, για τη μελέτη των ιστοπαθολογικών και κλινικών χαρακτηριστικών των ασθενειών του ΚΝΣ. Η πρόκληση για το μέλλον είναι η ορθή διαχείριση, η περαιτέρω ανάπτυξη και αξιοποίησή της, ούτως ώστε να συνεχίσει να εγείρει το ερευνητικό ενδιαφέρον στον τομέα της Νευροψυχιατρικής.
Βιβλιογραφικές αναφορές
1. Prévost, J.l. De la déviation conjuguée des yeux et de la rotation de la tête dans certains cas d’hémiplégie. Virchow Arch. 1877; 70:434-438.
2. Ladame, PL. Erythropsie dans la paralysie générale; Congrès International de Médecine Mentale; Paris. 1889; p. 273.
3. Ladame, PL. Alcoolisme et paralysie générale; Congrès International de Médecine mentale; Lyon. 1891; p. 144.
4. Ladame PL. Un cas d’astasie-abasie sous forme d’attaques. Arch Neurol. 1890; 19:40-48.
5. Ladame PL. Les symptômes psychiques de la chorée d’Huntington. Rev Méd Suisse Romande. 1899:721.
6. Hôpitaux Universitaires de Genève., editor. Les services psychiatriques de Genève 1900-1975. Geneva: 1976.
7. Ladame PL. La question d’aphasie motrice sous-corticale. Rev Neurol. 1902; 10:13-18.
8. Ladame PL. Aphasie motrice sous-corticale. Rev Méd Suisse Romande. 1902; 1:73.
9. Long E, De Gennes L. Hémianesthésie bilatérale d’origine cérébrale. Rev Neurol. 1921; 1:305-316.
10. Long E. Un cas d’hémiplégie de cause cérébrale avec hémianesthésie persistante. Rev Neurol. 1904;1:113-120.
11. Weber R, Papadaki A. De quelques altérations du tissu cérébral dues à la présence de tumeurs. Nouv Iconogr Salpêtrière. 1905; 2:1-19.
12. Weber R. De quelques altérations du tissu cérébral dues à la présence de tumeurs. Nouv Iconogr Salpêtrière. 1908; 5:1-13.
13. Weber R. De quelques altérations du tissu cérébral dues à la présence de tumeurs. Nouv Iconogr Salpêtrière. 1907; 4:8-14.
14. Weber R. De quelques altérations du tissu cérébral dues à la présence de tumeurs. Nouv Iconogr Salpêtrière. 1906; 3:1-8.
15. Weber R. Note sur la dégénérescence secondaire consécutive à un foyer de ramollissement de la région calcarine. Arch Neurol. 1905; 11:137-139.
16. Ladame C. L’histologie pathologique des maladies mentales. Encéphale. 1909; 4:116–142.
17. Ladame C. A propos de la syphilis cérébrale diffuse. Encéphale. 1907; 2:244-245.
18. Ladame C. Syphilis cérébrale diffuse. Encéphale. 1907; 2:373-400.
19. Ladame C. Paralysie générale, syphilis cérébrale diffuse et psychose artériosclérotique. Rev Méd Suisse romande. 1911; 31:265-270.
20. Ladame C. Encéphalite sous-corticale chronique. Encéphale. 1912; 7:13-39.
21. Ladame, C. Asile-clinique Psychiatrique Bel-Air. Chêne (Genève): 1933.
22. Morel F. L’hyperostose frontale interne avec adipose et troubles cérébraux. Schweiz Arch Neurol Psychiat. 1929; 25:270.
23. Morel F. Une forme anatomo-clinique particulière de l’alcoolisme chronique: Sclérose corticale laminaire alcoolique. Rev Neurol. 1939; 71:280-288.
24. Morel F. Angiopathie topistique. Monatsschr Psychiatr Neurol. 1943; 108:248-254.
25. Morel F, Wildi E. Contribution à la connaissance des différentes altérations cérébrales du grand âge. Schweiz Arch Neurol Psychiatr. 1955; 76:174-223.
26. Pantelakis S. Un type particulier d’angiopathie sénile du système nerveux central : l’angiopathie congophile; topographie et fréquence. Monatsschr Psychiatr Neurol. 1954; 128:219-256. [PubMed: 13235689].
27. Wildi E. Etat granulaire systématisé cardiopathique de l’écorce cérébrale (atrophie granulaire) : étude anatomo-clinique. Bull Schweiz Akad Med Wiss. 1959; 15:18-83. [PubMed: 13651847].
28. Wildi E, Linder A, Costoulas G. Schizophrénie et involution cérébrale sénile. Etude anatomo-pathologique et statistique de 75 cas. Psychiatr Neurol. 1967; 154:1-26.
29. Constantinidis J, Richard J, Tissot R. Pick’s disease. Histological and clinical correlations. Eur Neurol. 1974; 11:208-217. [PubMed: 4137107].
30. Constantinidis J, Bartholini G, Tissot R, Pletscher A. Accumulation of dopamine in the parenchyma after decarboxylase inhibition in the capillaries of brain. Experientia. 1968; 24:130-131. [PubMed: 5643797].
31. Geissbuhler F, Widmer J, Bouras C, Constantinidis J. Différences dans le comportement du sang humain et du rat à l’égard de la 3,4-dihydroxy-Lphénylalanine et du 5-hydroxy-L-tryptophane in vitro. J Clin Chem Biochem. 1978; 16:5-9.
32. Kafi S, Bouras C, Constantinidis J, Gaillard JM. Paradoxical sleep and brain catecholamines in the rat after single and repeated administration of alphamethyl- paratyrosine. Brain Res. 1977; 135:123-134. [PubMed: 199318].
33. Bouras C, Magistretti PJ, Morrison JH. An immunohistochemical study of six biologically active peptides in the human brain. Hum Neurobiol. 1986; 5:213-226. [PubMed: 2434454].
34. Bouras C, Magistretti PJ, Morrison JH, Constantinidis J. An immunohistochemical study of pro- somatostatin-derived peptides in the human brain. Neuroscience. 1987; 22:781-800. [PubMed: 2891078].
35. Bouras C, Taban CH, Constantinidis J. Mapping of enkephalins in human brain. An immunohistofluorescence study on brains from patients with senile and presenile dementia. Neuroscience. 1984; 12:179-190. [PubMed: 6379499].
36. Bouras C, et al. Substance P neuronal cell bodies in the human brain: complete mapping by immunohistofluorescence. Neurosci Lett. 1986; 69:31-36. [PubMed: 2427977].
37. Bouras C, et al. Substance P immunoreactivity in Alzheimer disease: a study in cases presenting symmetric or asymmetric cortical atrophy. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1990; 4:24-34. [PubMed: 1690554].
38. Charnay Y, et al. Immunohistochemical distribution of delta sleep inducing peptide in the rabbit brain and hypophysis. Neuroendocrinology. 1989; 49:169-175. [PubMed: 2657475].
39. Charnay Y, et al. Immunohistochemical colocalization of delta sleep-inducing peptide and luteinizing hormone-releasing hormone in rabbit brain neurons. Neuroscience. 1989; 31:495-505. [PubMed: 2677829].
40. Vallet PG, Charnay Y, Bouras C. Distribution and colocalization of delta sleepinducing peptide and luteinizing hormone-releasing hormone in the aged human brain: an immunohistochemical study. J Chem Neuroanat. 1990; 3:207-214. [PubMed: 2194498].
41. Vallet PG, Charnay Y, Bouras C, Constantinidis J. Distribution and colocalization of delta sleep inducing peptide (DSIP) with corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP) in the human hypophysis. Neurosci Lett. 1988; 90:78-82. [PubMed: 2842706].
42. Zaphiropoulos A, et al. Immunohistochemical distribution of corticotropinlike intermediate lobe peptide (CLIP) immunoreactivity in the human brain. Brain Res Bull. 1991; 26:99-111. [PubMed: 1849784].
43. Peyron C, et al. A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. Nat Med. 2000; 6:991-997. [PubMed: 10973318].
44. Bouras C, Vallet PG, Hof PR. Asymmetric increase in substance P immunoreactivity in the rat and guinea pig substantia nigra after unilateral neocortical ablation. Neurosci Lett. 1991; 133:53-56. [PubMed: 1724312].
45. Bouras C, et al. Regional distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex of elderly patients: a quantitative evaluation of a one-year autopsy population from a geriatric hospital. Cereb Cortex. 1994; 4:138-150. [PubMed: 8038565].
46. Giannakopoulos P, et al. Dementia in the oldest-old: quantitative analysis of 12 cases from a psychiatric hospital. Dementia. 1994; 5:348-356. [PubMed: 7866489].
47. Giannakopoulos P, et al. Neuropathological changes in the cerebral cortex of 1258 cases from a geriatric hospital: retrospective clinicopathological evaluation of a 10-year autopsy population. Acta Neuropathol. 1994; 87:456-468. [PubMed: 8059598].
48. Giannakopoulos P, et al. Quantitative immunohistochemical analysis of the distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex of nonagenarians and centenarians. Acta Neuropathol. 1993; 85:602- 610. [PubMed: 8337938].
49. Giannakopoulos P, et al. Tangle and neuron numbers, but not amyloid load, predict cognitive status in Alzheimer’s disease. Neurology. 2003; 60:1495- 1500. [PubMed: 12743238].
50. Gold G, et al. Clinical validity of Braak neuropathological staging in the oldest- old. Acta Neuropathol. 2000; 99:579-582. discussion 583-574. [PubMed: 10805104].
51. Hof PR, Bouras C, Constantinidis J, Morrison JH. Bálint’s syndrome in Alzheimer’s disease: specific disruption of the occipito-parietal visual pathway. Brain Res. 1989; 493:368-375. [PubMed: 2765903].
52. Hof PR, Bouras C, Constantinidis J, Morrison JH. Selective disconnection of specific visual association pathways in cases of Alzheimer’s disease presenting with Balint’s syndrome. J Neuropathol Exp Neurol. 1990; 49:168- 184. [PubMed: 2307982].
53. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975; 12:189-198. [PubMed: 1202204].
54. Hughes CP, et al. A new clinical scale for the staging of dementia. Br J Psychiatry. 1982; 140:566- 572. [PubMed: 7104545].
55. Giannakopoulos P, et al. Pathologic correlates of apraxia in Alzheimer disease. Arch Neurol. 1998; 55:689-695. [PubMed: 9605726].
56. Giannakopoulos P, et al. Neuroanatomic correlates of visual agnosia in Alzheimer’s disease: a clinicopathologic study. Neurology. 1999; 52:71-77. [PubMed: 9921851].
57. Giannakopoulos P, et al. Impaired processing of famous faces in Alzheimer’s disease is related to neurofibrillary tangle densities in the prefrontal and anterior cingulate cortex. Dement Geriatr Cogn Disord. 2000; 11:336-341. [PubMed: 11044779].
58. Giannakopoulos P, et al. Neural substrates of spatial and temporal disorientation in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 2000; 100:189-195. [PubMed: 10963367].
59. Akram A, et al. Stereologic estimates of total spinophilin-immunoreactive spine number in area 9 and the CA1 field: relationship with the progression of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2008; 29:1296-1307. [PubMed: 17420070].
60. Bouras C, Hof PR, Morrison JH. Neurofibrillary tangle densities in the hippocampal formation in a non-demented population define subgroups of patients with differential early pathologic changes. Neurosci Lett. 1993; 153:131-135. [PubMed: 8327187].
61. Bouras C, et al. Stereologic analysis of microvascular morphology in the elderly: Alzheimer disease pathology and cognitive status. J Neuropathol Exp Neurol. 2006; 65:235-244. [PubMed: 16651885].
62. Buée L, et al. Pathological alterations of the cerebral microvasculature in Alzheimer’s disease and related dementing disorders. Acta Neuropathol. 1994; 87:469-480. [PubMed: 8059599].
63. Bussière T, et al. Stereologic assessment of the total cortical volume occupied by amyloid deposits and its relationship with cognitive status in aging and Alzheimer’s disease. Neuroscience. 2002; 112:75-91. [PubMed: 12044473].
64. Bussière T, et al. Stereologic analysis of neurofibrillary tangle formation in prefrontal cortex area 9 in aging and Alzheimer’s disease. Neuroscience. 2003; 117:577-592. [PubMed: 12617964].
65. Giannakopoulos P, Hof PR, Bouras C. Alzheimer’s disease with asymmetric atrophy of the cerebral hemispheres: morphometric analysis of four cases. Acta Neuropathol. 1994; 88:440-447. [PubMed: 7847073].
66. Giannakopoulos P, et al. Quantitative analysis of neuropathologic changes in the cerebral cortex of centenarians. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1995; 19:577-592. [PubMed: 8588057].
67. Giannakopoulos P, et al. Pathological substrates of cognitive decline in Alzheimer’s disease. Front Neurol Neurosci. 2009; 24:20-29. [PubMed: 19182459].
68. Giannakopoulos P, et al. Stereological analysis of neuropil threads in the hippocampal formation: relationships with Alzheimer’s disease neuronal pathology and cognition. Neuropathol Appl Neurobiol. 2007; 33:334-343. [PubMed: 17442063].
69. Hof PR, et al. Differential distribution of neurofibrillary tangles in the cerebral cortex of dementia pugilistica and Alzheimer’s disease cases. Acta Neuropathol. 1992; 85:23-30. [PubMed: 1285493].
70. Hof PR, et al. Stereologic evidence for persistence of viable neurons in layer II of the entorhinal cortex and the CA1 field in Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol. 2003; 62:55-67. [PubMed: 12528818].
71. Hof PR, et al. The morphologic and neurochemical basis of dementia: aging, hierarchical patterns of lesion distribution and vulnerable neuronal phenotype. Rev Neurosci. 1995; 6:97-124. [PubMed: 8564027].
72. Hof PR, et al. Age-related distribution of neuropathologic changes in the cerebral cortex of patients with Down’s syndrome. Quantitative regional analysis and comparison with Alzheimer’s disease. Arch Neurol. 1995; 52:379- 391. [PubMed: 7710374].
73. Hof PR, Giannakopoulos P, Bouras C. The neuropathological changes associated with normal brain aging. Histol Histopathol. 1996; 11:1075-1088. [PubMed: 8930649].
74. Morrison JH, Hof PR, Bouras C. An anatomic substrate for visual disconnection in Alzheimer’s disease. Ann N Y Acad Sci. 1991; 640:36-43. [PubMed: 1776757].
75. von Gunten A, et al. Neural substrates of cognitive and behavioral deficits in atypical Alzheimer’s disease. Brain Res Rev. 2006; 51:176-211. [PubMed: 16413610].
76. von Gunten A, et al. Brain aging in the oldest-old. Curr Gerontol Geriatr Res. 2010 Epub.
77. von Gunten A, et al. Cognitive impact of neuronal pathology in the entorhinal cortex and CA1 field in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2006; 27:270- 277. [PubMed: 16399212].
78. von Gunten A, et al. Stereologic analysis of hippocampal Alzheimer’s disease pathology in the oldest-old: evidence for sparing of the entorhinal cortex and CA1 field. Exp Neurol. 2005; 193:198-206. [PubMed: 15817278].
79. Kövari E, et al. Lewy body densities in the entorhinal and anterior cingulate cortex predict cognitive deficits in Parkinson’s disease. Acta Neuropathol. 2003; 106:83–88. [PubMed: 12687392].
80. Kövari E, et al. Cortical microinfarcts and demyelination significantly affect cognition in brain aging. Stroke. 2004; 35:410-414. [PubMed: 14707236].
81. Gold G, et al. Cognitive consequences of thalamic, basal ganglia, and deep white matter lacunes in brain aging and dementia. Stroke. 2005; 36:1184- 1188. [PubMed: 15891000].
82. Gold G, et al. Identification of Alzheimer and vascular lesion thresholds for mixed dementia. Brain. 2007; 130:2830-2836. [PubMed: 17878206].
83. Kövari E, et al. Cortical microinfarcts and demyelination affect cognition in cases at high risk for dementia. Neurology. 2007; 68:927-931. [PubMed: 17372128].
84. Bouras C, Riederer BM, Hof PR, Giannakopoulos P. Induction of MC-1 immunoreactivity in axons after injection of the Fc fragment of human immunoglobulins in macaque monkeys. Acta Neuropathol. 2003; 105:58-64. [PubMed: 12471462].
85. Bouras C, et al. Humoral immunity in brain aging and Alzheimer’s disease. Brain Res Rev. 2005; 48:477-487. [PubMed: 15914253].
86. Riederer IM, et al. Human immunoglobulins and Fc fragments promote microtubule assembly via tau proteins and induce conformational changes of neuronal microtubules in vitro. Neuroreport. 2003; 14:117-121. [PubMed: 12544842].
87. Bouras C, et al. Anterior cingulate cortex pathology in schizophrenia and bipolar disorder. Acta Neuropathol. 2001; 102:373-379. [PubMed: 11603813].
88. Santos M, et al. The impact of vascular burden on late-life depression. Brain Res Rev. 2009; 62:19-32. [PubMed: 19744522].
89. Santos M, et al. Neuropathological analysis of lacunes and microvascular lesions in late-onset depression. Neuropathol Appl Neurobiol. 2010; 36:661- 672. [PubMed: 20609111].
90. Santos M, et al. Differential impact of lacunes and microvascular lesions on poststroke depression. Stroke. 2009; 40:3557-3562. [PubMed: 19696424].
91. Bozikas VP, Kövari E, Bouras C, Karavatos A. Neurofibrillary tangles in elderly patients with late onset schizophrenia. Neurosci Lett. 2002; 324:109- 112. [PubMed: 11988339].
92. Bozikas VP, et al. Pathological correlates of poststroke depression in elderly patients. Am J Geriatr Psychiatry. 2005; 13:166-169. [PubMed: 15703326].
93. Giannakopoulos P, Hof PR, Bouras C. Dementia lacking distinctive histopathology: clinicopathological evaluation of 32 cases. Acta Neuropathol. 1995; 89:346-355. [PubMed: 7610766].
94. Kövari E, et al. Familial frontotemporal dementia with ubiquitin inclusion bodies and without motor neuron disease. Acta Neuropathol. 2000; 100:421-426. [PubMed: 10985702].
95. Savioz A, et al. Search for a mutation in the tau gene in a Swiss family with frontotemporal dementia. Exp Neurol. 2000; 161:330-335. [PubMed: 10683298].
96. Savioz A, et al. Tau and neurofilaments in a family with frontotemporal dementia unlinked to chromosome 17q21-22. Neurobiol Dis. 2003; 12:46-55. [PubMed: 12609488].
97. Kövari E, Gold G, Giannakopoulos P, Bouras C. Cortical ubiquitin-positive inclusions in frontotemporal dementia without motor neuron disease: a quantitative immunocytochemical study. Acta Neuropathol. 2004; 108:207- 212. [PubMed: 15170577].
98. Bugiani O, et al. Asymmetrical cerebral atrophy in Alzheimer’s disease. Clin Neuropathol. 1991; 10:55-60. [PubMed: 2054978].
99. Manetto V, et al. Fatal familial insomnia: clinical and pathologic study of five new cases. Neurology. 1992; 42:312-319. [PubMed: 1736158].
100. Giaccone G, et al. Down patients: extracellular preamyloid deposits precede neuritic degeneration and senile plaques. Neurosci Lett. 1989; 97:232-238. [PubMed: 2521927].
101. Golaz J, Bouras C. Frontal arachnoid cyst. A case of bilateral frontal arachnoid cyst without clinical signs. Clin Neuropath. 1993; 12:73-78.
102. Giannakopoulos P, Bouras C, Vallet P, Constantinidis J. Lowe syndrome: clinical and neuropathological studies of an adult case. J Ment Defic Res. 1990; 34:491-500. [PubMed: 2077136].
103. Notaridis G, et al. Neuropathological analysis of an asymptomatic adult case with Dandy-Walker variant. Neuropathol Appl Neurobiol. 2006; 32:344-350. [PubMed: 16640653].
104. Bouras C, et al. A laser microprobe mass analysis of brain aluminum and iron in dementia pugilistica: comparison with Alzheimer’s disease. Eur Neurol. 1997; 38:53-58. [PubMed: 9252800].
105. Hof PR, et al. Distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex in postencephalitic parkinsonism. Neurosci Lett. 1992; 139:10-14. [PubMed: 1407674].
106. Hof PR, Bouras C, Perl DP, Morrison JH. Quantitative neuropathologic analysis of Pick’s disease cases: cortical distribution of Pick bodies. 1994.
107. Buée-Scherrer V, et al. Hyperphosphorylated tau proteins differentiate corticobasal degeneration and Pick’s disease. Acta Neuropathol. 1996; 91:351- 359. [PubMed: 8928611].
108. Horvath J, Kövari E, Bouras C, Burkhard PR. Neuropathological correlates of lower limb corticobasal degeneration. Neuropathol Appl Neurobiol. 2009; 35:623-627. [PubMed: 19682325].
109. Hof PR, Delacourte A, Bouras C. Distribution of cortical neurofibrillary tangles in progressive supranuclear palsy: a quantitative analysis of six cases. Acta Neuropathol. 1992; 84:45-51. [PubMed: 1502881].
110. Tagliavini F, Pilleri G, Bouras C, Constantinidis J. The basal nucleus of Meynert in patients with progressive supranuclear palsy. Neurosci Lett. 1984; 44:37-42. [PubMed: 6717850].
Το περιεχόμενο αυτής της ιστοσελίδας δεν ειναι διαθέσιμο για αντιγραφή.
